小身材有大作用，IL-1在肿瘤发展、治疗和预防中的作用不容小觑

撰文 | 咸姐

责编 | 兮

癌症的发展依赖于肿瘤微环境（TME），而炎症是TME的关键组成部分。炎症主要由天然免疫系统介导，对于抵御传染病病原体以及清除受损和死亡细胞至关重要。巨噬细胞和中性粒细胞能够感知危险信号，如细菌或病毒，并通过吞噬危险元素和产生相应分子（如一氧化氮）作出反应，这些分子通过增加局部血管化水平和刺激髓样细胞和淋巴细胞外渗来杀死感染性病原体。急性炎症通常涉及M1巨噬细胞的激活，这些巨噬细胞产生杀肿瘤分子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）。然而，如果急性炎症过程不能清除有害物质并恢复组织内稳态，其就不能控制肿瘤，继而发生致癌性慢性炎症，M2巨噬细胞被激活，产生促血管生成因子（如VEGF）、细胞生长促进因子（如IL-6和IL-1），以及免疫抑制因子和促纤维化因子，如转化生长因子β (TGFβ)【1,2】。

癌症的易感性和严重程度与炎症因子基因的功能多态性密切相关【2】。作为一种典型的原发性炎症细胞因子，白细胞介素-1（IL-1）是微生物成分、组织损伤、代谢异常和癌基因的下游传感器。IL-1可激活包括细胞因子、趋化因子、粘附分子和脂质介质在内的复杂介质级联，该级联在炎症和先天性及适应性免疫的启动和协调中起关键作用。研究证实，IL-1在肿瘤的内源性、癌源性和外源性、微环境驱动的癌症相关炎症之间的致癌和转移中发挥作用【3,4】。这看似小小的细胞因子，实则有着不容忽视的巨大影响。

近日，来自意大利 IRCCS Humanitas 研究医院的Cecilia Garlanda教授和Alberto Mantovani教授在Cancer Cell上在线发表题为 Interleukin-1 in tumor progression, therapy, and prevention 的评论，简要阐述了IL-1在肿瘤进展中的作用，并基于临床前模型和人类遗传关联，讨论了IL-1在癌症治疗和预防中的靶向作用。

IL-1系统在生理和病理条件下均受到诱导剂、拮抗剂和抗炎细胞因子的严格调控，其拥有一个庞大的家族，其中IL-1家族配体包括七种具有激动剂活性的分子（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、β和γ）、三种受体拮抗剂（IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38）和一种抗炎细胞因子（IL-37），而IL-1受体（IL-1R）家族则包含了10种分子。IL-1的促炎作用取决于激动剂、拮抗剂和抑制性受体之间的平衡。

在移植小鼠和人肿瘤（包括肉瘤、黑色素瘤、胰腺导管腺癌、骨髓瘤和乳腺癌）中均发现了IL-1的促进肿瘤生长和转移的作用。其中IL-1β及其受体已被证明是间充质和上皮原发性癌发生和转移的重要驱动因素，在TME中，IL-1通过诱导促炎介质和趋化因子参与炎症环境的建立，而髓样细胞通常被认为是肿瘤内IL-1β的主要来源。IL-1的促肿瘤作用机制是极其复杂的，主要可以概括为以下三个方面（图1）：

1. 招募髓样细胞和免疫抑制

肿瘤的生长与外周血和淋巴组织中出现的未成熟髓样细胞有关，这些细胞分化为髓系来源的抑制细胞（MDSC），具有免疫抑制活性。在一些小鼠模型中，IL-1已被证明能够维持MDSC的生成、扩增和免疫抑制功能。此外，IL-1可以通过上调内皮细胞粘附分子和趋化因子（如CCL2）来促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制和肿瘤促进功能。与此同时，IL-1也被证明诱导TAM的免疫抑制M2样表型，导致T细胞介导的抗肿瘤抵抗受损。

因此，通过维持MDSC和TAM的免疫抑制活性，IL-1间接抑制了有效的适应性抗肿瘤免疫反应。

2. 促进血管生成和内皮细胞活化

IL-1对血管生成和间质有着深远的影响，人们早就知道IL-1可以激活血管内皮细胞的促炎性血栓形成程序，并诱导血管生成介质的产生。在一个胰腺癌模型中，研究人员发现IL-1β是促结缔组织增生反应的重要驱动因素，提示IL-1在促结缔组织增生反应和免疫逃避中的关键作用。

3. 淋巴细胞偏倚

除了参与髓样细胞的分化和极化外，IL-1以及IL-1家族的两个成员IL-33和IL-18也有助于先天性和适应性淋巴细胞的形成和定向，尤其是IL-1可以维持先天性（ILC3）和适应性（Th17）淋巴细胞的分化和极化。此外，IL-1α和IL-1β可以与IL-23协同促进人和小鼠T细胞产生IL-17A，IL-1同时也是γδT细胞和iNKT细胞的IL-17诱导因子，而IL-17通路已被证实可以通过促进肿瘤的侵袭、迁移、血管生成和对化疗的抵抗，支持多种实体瘤的生长，包括皮肤、乳腺、前列腺和胃肠道肿瘤。

图1 IL-1促进肿瘤的机制

虽然有研究发现，在特定条件下，IL-1可以作为激活T细胞介导的有效抗肿瘤免疫途径的一个组成部分，但是，基于目前的临床前模型和相关临床研究，IL-1的主要功能仍然是促进肿瘤发展。此外，肿瘤患者的基因关联显示IL-1家族成员的基因多态性影响癌症发生的风险，从而为靶向IL-1提供了进一步的支持。目前，IL-1的靶向制剂包括IL-1Ra（anakinra）、抗IL-1β单抗（canakinumab）、抗IL-1α单抗（MABp1）和由IL-1R1和IL-1RAcP的配体结合区组成的与人IgG1的Fc区连接的融合蛋白（rilonacept）。与IL-1在肿瘤进展中作用的研究结果一致，一些早期临床研究已经证明IL-1Ra和抗IL-1单抗能抑制原发性肿瘤的生长和转移。与此同时，新的证据的涌现为结合抗IL-1策略和检查点阻断免疫治疗提供了理论基础，IL-1阻断剂与检查点抑制剂的协同作用的潜力也已经在不同的模型中进行了研究。除此之外，研究发现IL-1在与CAR-T细胞治疗相关的细胞因子风暴和神经毒性中发挥了重要作用，因此，IL-1阻断策略正在评估其改善细胞治疗相关毒性的潜力。

综上所述，IL-1作为复杂细胞因子家族的一个组成部分，是炎症的关键调控因子，在肿瘤进展中起着重要作用。虽然目前就靶向IL-1的实际的、有效的治疗性转化而言尚无定论，但已有的临床前研究、基因关联和早期临床结果都为正在进行的旨在评估不同治疗背景下IL-1阻断策略的试验提供了理论基础，在特定肿瘤（如肺癌）的治疗以及预防或干预中理应考虑靶向IL-1所带来的效用。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.04.011