胃癌微环境免疫抑制性中性粒细胞新亚群及其调控效应机制

BioArtMED 2022-03-07 17:38

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其致死率在全球位居恶性肿瘤第二。中国是胃癌高发国家，目前胃癌居中国恶性肿瘤发病和死亡前三，已经成为威胁国民健康的重要杀手。肿瘤免疫一直伴随着胃癌的发生、发展和转归等疾病进程，而胃癌患者肿瘤微环境细胞免疫应答具有其特有的网络调控特性，一直是本领域研究的热点。肿瘤细胞和间质中浸润的免疫细胞共同“塑造”构成了肿瘤微环境；其中，中性粒细胞作为天然免疫细胞，在肿瘤微环境中大量浸润，并可以发挥对“肿瘤杀手”——CD8+ T淋巴细胞的免疫调节作用。但是，胃癌相关中性粒细胞对CD8+ T淋巴细胞免疫调节的内在效应机制及其功能性亚群尚不清楚。

近日，第三军医大学庄园课题组在Advanced Science杂志上发表了题为FasL + PD-L2 + Identifies a Novel Immunosuppressive Neutrophil Population in Human Gastric Cancer That Promotes Disease Progression的论文。

研究者首先利用125例石蜡包埋的胃癌临床样本，通过免疫组化染色并结合临床信息发现，胃癌相关中性粒细胞在肿瘤组织中浸润增高，且与胃癌患者的预后不良相关；其次，利用51例新鲜胃癌临床样本，通过流式细胞术检测并结合临床信息发现，在进展期胃癌患者的肿瘤组织中，超过20%的胃癌相关中性粒细胞表现出FasL + PD-L2 +的“双重”表型，且FasL + PD-L2 +胃癌相关中性粒细胞的浸润水平与胃癌患者的预后不良相关；提示FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群在胃癌微环境中发挥了免疫病理作用。

研究者接着发现，胃癌相关中性粒细胞通过CXCL12-CXCR4机制介导其在胃癌微环境中浸润；流式细胞术分选胃癌组织中FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群，进而RNA-seq分析和GO分析表明，与外周FasL-PD-L2-中性粒细胞相比，FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群的中性粒细胞激活、脱颗粒和免疫调控网络相关通路增强，但与淋巴细胞激活和凋亡相关的通路降低；更有趣的是，胃癌肿瘤组织培养上清可以诱导正常中性粒细胞向FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群“分化”；提示，胃癌微环境中的分泌性效应因子介导了FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群的原位“分化”。

进一步调控研究揭示，胃癌微环境中Th17细胞和胃癌肿瘤细胞分别分泌IL-17A和G-CSF，进而激活ERK-NF-κB 和JAK-STAT3通路，诱导调控胃癌相关中性粒细胞表达FasL和PD-L2，从而介导了FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群“分化”。进一步体外及体内的效应研究阐明，FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群主要依赖免疫抑制分子FasL和PD-L2发挥抑制CD8+ T淋巴细胞的抗肿瘤效应，从而介导胃癌免疫抑制性病理微环境的形成。

图文摘要

该研究首次发现了人体胃癌微环境中的免疫抑制性中性粒细胞新亚群，同时还具有重要的临床免疫干预潜在意义。在胃癌免疫治疗中，既可选择以免疫抑制分子FasL和PD-L2为直接靶点，也可选择以上游调控因子IL-17A和G-CSF为间接靶点，实际上提供了以靶向病理性中性粒细胞亚群相关调节效应通路的新的治疗思路。同时，FasL + PD-L2 +中性粒细胞亚群还可以作为新的监测肿瘤微环境的指标，以其应答高低来判断肿瘤微环境的状态，进而为胃癌免疫治疗的术前调节、方案选择和术后治疗提供指导。

第三军医大学国家免疫生物制品工程技术研究中心庄园研究员为该论文的通讯作者，西南医院普外科单治国硕士、赵永亮教授、和国家免疫生物制品工程技术研究中心张晋渝副研究员为该论文的共同第一作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202103543

制版人：十一

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