更安全有效！上海交通大学医学院附属第九人民医院等单位合作发文：癌症免疫治疗新型联合策略

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院/复旦大学附属中山医院研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Sensory neuron-derived CCL5 orchestrates an immunosuppressive niche via regulatory T cells to fuel head and neck tumor progression”，本研究结果表明，肿瘤内的神经可能通过 C-C 基序趋化因子配体 5（CCL5）介导的趋化作用增强调节性 T 细胞（Tregs）的募集，并进一步通过激活 RAMP1 信号通路促进 Tregs 获得免疫抑制表型。通过这些协同机制，肿瘤微环境中的神经成分有助于免疫抑制并促进肿瘤进展。在治疗方面，CCL5 阻断剂与抗 CTLA-4 抗体的联合使用以及 RAMP1 阻断剂与抗 PD-1 抗体的联合使用均显示出显著增强的抗肿瘤效果。

口腔鳞状细胞癌：疾病挑战与肿瘤微环境研究的未知领域

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口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤，占头颈部癌症的 90% 以上。患者术后常面临咀嚼、说话和呼吸方面的困难，且晚期确诊患者的 5 年生存率特别低。OSCC 的风险因素包括吸烟、饮酒、嚼槟榔和口腔卫生不良，这些因素会导致由物理、化学或生物因素引起的慢性局部炎症。尽管已有研究揭示了与 OSCC 相关的众多分子事件，但对于肿瘤微环境（TME）的空间特征及其内部相互作用的全面理解仍不完整。

阻断 CGRP-RAMP1 信号轴可缓解抑制性肿瘤微环境

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mIF 结果显示，在存在周围神经浸润（PNI）的情况下，较高的 CGRP 信号与更强的 FOXP3 信号相关，反之亦然，表明 CGRP 表达与调节性 T 细胞（Treg）浸润呈正相关。为了阐明 CGRP 介导的肿瘤内分子事件，对接受 CGRP 或 CGRP 加利美吉泮治疗的小鼠的 T 细胞进行了 RNA 测序。与对照组相比，CGRP 治疗显著上调了免疫检查点分子、Ramp1 以及 Treg 的典型免疫抑制性细胞因子 Il10 和 Tgfb1 的表达。相反，CD8+ T 细胞中的细胞毒性效应分子 Gzmb 和 Ifng 显著下调。值得注意的是，这些变化在 CGRP 加利美吉泮组中部分逆转。差异基因富集分析进一步表明，CGRP 治疗激活了多个免疫相关通路，这与之前的发现一致。研究人员设计了一项体内实验来评估 CGRP-RAMP1 阻断与抗 PD-1 抗体联合治疗的疗效。结果表明，CAP 治疗、利美吉泮单药治疗和抗 PD-1 单药治疗均显著抑制了肿瘤生长，而利美吉泮与抗 PD-1 联合治疗则取得了最为显著的抗肿瘤效果。从调节性 T 细胞（Tregs）的角度来看，联合治疗显著减少了 Treg 的浸润，降低了 RAMP1 的表达，并降低了多种免疫检查点分子的水平。相反，对于 CD8+ T 细胞，联合治疗显著增加了 CD8+ T 细胞的浸润，增强了细胞毒性标志物 GZMB 和 IFN-γ 的表达，而 PD-1 的表达则显著降低。这些发现表明，CGRP-RAMP1 阻断与 PD-1 抑制在重塑肿瘤免疫微环境方面具有协同作用。

神经微环境中 CGRP-RAMP1 轴促进调节性 T 细胞的抑制表型

结论

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总之，本研究结果表明，周围神经损伤通过影响调节性 T 细胞促进免疫抑制微环境的形成，从而为未来的研究提供了理论和实验基础。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/5/e013958-33

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