精确靶向!上海交通大学发文：发现癌症免疫治疗新策略

3月2日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“One-Step Glycoengineering of NK Cells With High-Affinity Siglec Ligands for Cancer Immunotherapy”，本研究报道了一种基于结构的工程策略。利用 OPTE 系统，研究人员实现了对自然杀伤（NK）-92MI 细胞的一步糖基工程，使其带有定制的 Siglec-2 或 Siglec-3 配体，这些细胞对 B 细胞淋巴瘤（Siglec-2+）和急性髓系白血病（Siglec-3+）模型表现出强大的细胞毒性。这些工程化的 NK 细胞显示出显著增强的肿瘤杀伤能力，这得益于增强的颗粒酶释放和细胞因子产生，同时保持了出色的细胞活力。这种模块化平台解决了酶法合成修饰唾液酸类似物及其在治疗细胞上有效展示的关键限制。本研究工作建立了一个通用且实用的平台，用于开发下一代免疫疗法，能够精准靶向唾液酸 - 硅凝集素轴，从而提高特异性和功能性。

Siglec家族：唾液酸轴下的免疫调节与肿瘤逃逸新机制

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唾液酸（Sia）结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec，Sig）家族在免疫细胞亚群中表现出细胞类型特异性的表达模式，是免疫细胞活化阈值的关键调节因子。这种唾液酸 - Siglec 轴代表了一种进化上保守的“自我识别”系统，它维持免疫耐受，同时防止异常的炎症反应。然而，恶性细胞通过异常的表面高唾液酸化来利用这种免疫调节机制，与抑制性 Siglecs结合，从而在肿瘤微环境中形成免疫抑制环境。Siglecs 由于其表达受限、内吞能力和类似检查点的功能的独特组合，已成为癌症和免疫性疾病治疗的有吸引力的靶点。

靶向hCD33+ 肿瘤细胞的hCD33配体工程化NK-92MI细胞

02

CD33 (Sig-3) 在超过90%的急性髓系白血病（AML）肿瘤中表达，并且是CD33靶向治疗的主要靶点，包括抗体-药物偶联物和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。因此，研究人员希望评估hCD33配体（1d）-工程化NK-92MI细胞是否能够靶向CD33+ AML细胞。

研究人员通过 NmCSS R173A 在原位激活了 1d，然后一步转移到带有 Pd2,6ST 的 NK-92MI 细胞中。流式细胞术和共聚焦成像显示 1d 成功安装，结合信号在约 400 微摩尔时达到饱和。与化合物 1b 的工程情况类似，用 SpNanA 预处理促进了 1d 的整合，并增强了 hCD33-Fc 的结合。相反，后处理未能加工已安装的 1d，表明这种双取代的 Neu5Ac 类似物不是 SpNanA 的理想底物。在细胞毒性试验中，1d 工程化的 NK-92MI 细胞在不同的 E/T 比率下对 U937 AML 细胞的杀伤作用显著增强，预去唾液酸化的细胞表现出最强的效果。刺激还导致 CD107a 表达增加以及穿孔素 B 和 IFNγ 分泌水平升高。

重要的是，与未经修饰的对照细胞相比，经 1b 和 1d 工程改造的 NK-92MI 细胞对 Jurkat 细胞（hCD22-/hCD33-）表现出极低的细胞毒性，证实了其非特异性杀伤作用很低。此外，经过工程改造的 NK-92MI 细胞在高达 800 微摩尔配体处理以及孵育四天后仍保持正常的活力和增殖能力。这些结果证实了糖基工程改造的 NK-92MI 细胞保持了正常的增殖能力和出色的靶细胞识别能力，确立了这种方法的治疗精准性。

经 hCD33 配体（1d）工程改造的 NK-92MI 细胞对 hCD33+ U937 细胞的细胞毒性活性增强

结论

03

综上，这些结果共同确立了一个强大且灵活的平台，以推进以唾液酸结合免疫球蛋白样受体（Siglec）为重点的免疫疗法，为在癌症治疗中利用唾液酸 - Siglec 轴开辟了新的途径。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522474

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