从避孕药到抗癌、抗抑郁：这个经典分子骨架，为何还能不断诞生新药？

在药物化学的发展史上，甾体类分子是一个绕不开的经典骨架。

从口服避孕药、糖皮质激素，到乳腺癌和前列腺癌内分泌治疗药物，甾体药物曾深刻改变多个疾病领域的临床实践。由于与内分泌、生殖、免疫和代谢等关键生理过程密切相关，甾体分子长期以来被视为药物研发中的重要结构类型。

但“经典”并不意味着停滞。相反，过去25年，基于甾体骨架的药物持续获得批准，并在肿瘤内分泌治疗、神经系统疾病、心血管/代谢疾病、分子影像以及新型治疗模式等方向持续演进。

近期发表在Journal of Medicinal Chemistry上的一篇综述系统回顾了2000年至2025年全球获批的23款含完整四环甾体骨架的新药，并从药物化学角度总结了这些药物的结构优化策略、靶点作用模式和构效关系。综述指出，这些获批甾体药物可按机制和临床应用分为四大类：性别相关健康需求或疾病、炎症相关疾病、神经系统疾病，以及心血管/代谢疾病。

图片来源：参考资料[1]

这也提示我们：甾体化学的价值，早已不只是“模拟天然激素”。在新的药物研发环境下，它正在成为承载新机制、新功能和新分子模式的重要结构平台。

经典四环骨架，仍是药物创新的重要起点

甾体分子的典型结构特征，是具有由A、B、C、D四个稠合环组成的四环骨架。这个结构看似稳定、刚性，却拥有高度丰富的可修饰空间。

在甾体分子中，不同环系的氧化状态、双键位置、取代基类型以及取代基的α/β构型，都会显著影响其生物学功能。例如，在雌激素类甾体中，A环酚羟基对于维持雌激素活性至关重要；在Δ4-3-酮结构基础上引入1,2-双键，可增强糖皮质激素活性；在部分神经活性甾体中，3β-甲基取代有助于增强其与GABAA受体之间的有利相互作用。B环和C环的修饰不仅能够优化受体亲和力，也可能影响受体降解、药理作用分离或代谢稳定性等特征。D环则可容纳多样化侧链，也是前药设计的重要位点。

换句话说，甾体骨架并不是一个简单的疏水四环结构，而是一个高度压缩的“空间信息载体”。在有限的三维结构中，药物化学家可以通过精准修饰，调节受体结合、代谢稳定性、组织分布、给药方式和安全性窗口。

这也是甾体类药物能够持续演进的重要原因之一。

早期甾体药物更多聚焦于替代、增强或抑制体内天然激素作用；而今天，甾体骨架既可以作为核受体调节剂和分子影像探针，也正在作为靶向递送、偶联药物和新型分子设计中的功能模块被探索。

过去25年，甾体药物创新集中在哪些方向？

从2000年至2025年获批的甾体药物来看，甾体化学的临床应用主要沿着几个方向持续拓展。

首先，性别相关疾病与生殖健康仍是甾体药物重要的应用场景之一。孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等核受体，是甾体药物设计的核心靶点。围绕这些靶点，近年获批的甾体类药物在受体选择性、给药方式、组织作用和安全性方面持续优化，覆盖避孕、绝经相关症状、子宫内膜异位症、乳腺癌、前列腺疾病和痤疮等多个适应症。

以乳腺癌治疗为例，fulvestrant是具有代表性的甾体类选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它并不只是简单拮抗雌激素受体，而是通过阻断共激活因子结合，并促进ERα降解，从而干预ERα介导的信号通路。这一案例说明，甾体骨架不仅可用于构建受体配体，也可通过结构设计影响受体构象和蛋白的后续命运。

另一个值得关注的例子是fluoroestradiol F 18。它以雌二醇为核心结构，在特定位点引入放射性同位素氟-18，用于PET成像，以辅助检测复发或转移性乳腺癌患者的ER阳性病灶。这使甾体骨架不再只服务于治疗，也可以成为辅助评估靶点表达和支持治疗决策的重要工具。

▲Fulvestrant和fluoroestradiol F 18简介（图片来源：参考资料[1]）

第二，炎症相关疾病仍是甾体药物的重要阵地。糖皮质激素长期以来是抗炎治疗的代表性药物，但传统全身用药可能带来代谢紊乱、骨骼发育受影响、免疫抑制等不良反应。因此，新一代甾体抗炎药物的重要方向之一，是在保持抗炎活性的同时，尽可能改善安全性。

例如，ciclesonide和dexamethasone cipecilate体现了前药设计与局部活化策略；fluticasone furoate则通过提升受体亲和力、脂溶性和局部暴露等方式改善治疗窗口。Vamorolone则代表了另一种方向：通过结构修饰，旨在部分分离抗炎活性与传统糖皮质激素相关不良反应。

第三，神经系统疾病正在成为甾体药物创新的新兴方向。过去，人们对甾体药物的理解主要集中在内分泌和免疫调节，但神经活性甾体及其衍生物的临床进展正在改变这一认知。

例如，brexanolone和zuranolone用于治疗产后抑郁，ganaxolone则用于CDKL5缺乏障碍相关癫痫发作。这些药物显示，甾体分子可通过GABAA受体正向变构调节等机制影响神经兴奋性。综述也特别指出，神经甾体及其合成衍生物近年来呈现出加速临床转化趋势。

第四，在心血管和代谢疾病领域，甾体骨架也在持续被重新设计。例如，围绕矿物皮质激素受体（MR）、法尼醇X受体（FXR）等靶点，研究者正在通过结构优化提升选择性和安全性。由于多类甾体相关靶点或受体在人体内分布广泛，且部分受体之间存在配体识别相似性，如何在疗效、受体选择性和组织选择性之间取得平衡，成为这一领域的关键挑战。

总体来看，过去25年的获批药物说明，甾体药物并没有停留在传统激素治疗时代。它们正在从“受体激动或拮抗”走向更复杂的功能调控，从单一治疗作用走向诊断、递送和新型分子模式的多元应用。

从传统小分子到新型分子模式：甾体骨架正在被重新定义

如果说早期甾体药物的核心问题是“如何调节激素受体”，那么今天的甾体化学正在面对一个更加开放的问题：如何利用甾体骨架的结构特征和生物学关联，构建具有全新功能的药物分子？

这也是当前甾体化学值得关注的趋势之一。

一方面，许多经典甾体激素受体，如ER、AR、PR、糖皮质激素受体（GR）和MR，本身就是重要药物靶点；此外，部分甾体衍生物还可作用于GABAA受体、FXR等其他靶点。通过对甾体骨架进行精细修饰，研究者可以改变分子与受体的结合模式，在特定靶点上实现激动、拮抗、受体降解或功能分离等不同药理结果。

Fulvestrant就是这一思路的代表。它说明甾体分子可以不只是“占据受体”，还可以改变受体命运。通过在甾体骨架上引入较长的疏水侧链，fulvestrant能够影响ERα构象并诱导受体降解，也使甾体骨架成为构建受体降解剂的一类重要结构基础。

另一方面，甾体骨架也可以作为新型分子模式中的功能模块。综述提到，甾体结构具有较高脂溶性，并且体内存在甾体相关转运机制，因此甾体可与其他药物偶联，作为脂溶性调节单元或转运载体，用于调节理化性质或实现靶向转运。

这为甾体化学打开了更广阔的想象空间。

图片来源：123RF

在新型偶联和递送策略中，甾体类活性分子可作为潜在载荷或功能模块被探索。例如，综述提到，ADC技术已被用于探索糖皮质激素类抗炎药物的靶向递送；在蛋白降解靶向嵌合体等靶向蛋白降解策略中，雌二醇或地塞米松等甾体结构也可作为识别ER、GR等核受体的配体模块，用于构建可诱导特定靶蛋白降解的双功能分子。与此同时，在前药设计和放射性示踪剂开发中，甾体骨架的特定位点修饰也可用于调节活性释放、代谢稳定性，或实现靶点表达可视化。

这些方向共同说明，甾体化学正在从传统小分子药物设计，走向更复杂的“结构平台化”应用。

它不再只是一个药效团，也再只是天然激素类似物，而可能成为一个可被重新编程的分子模块：既能贡献靶点识别，也能影响分子性质；既能用于治疗，也能用于诊断；既能作为独立药物，也能嵌入偶联药物、降解剂、前药和递送系统之中。

正因为如此，未来甾体化学的研发重点不只是发现一个新的受体配体，而是能否围绕复杂结构修饰、选择性控制、代谢优化、机制验证和可放大合成，建立系统化的研发能力。

经典骨架背后的高门槛：甾体药物研发为什么难？

甾体骨架的优势，也伴随着明显的研发难度。

首先，甾体分子通常具有刚性稠环骨架和多个连续手性中心。要在特定位点实现区域选择性和立体选择性的氧化、还原、取代、侧链引入或构型调整，往往需要高度定制化的路线设计。一个看似微小的取代基变化，可能显著改变受体亲和力、选择性、代谢稳定性和安全性。

其次，甾体药物的生物学作用复杂。不同甾体相关受体或靶点之间可能存在结构和配体识别相似性，选择性不足可能带来脱靶效应。综述也指出，甾体药物开发可能面临高脂溶性、代谢位点复杂、受体选择性不足、组织选择性不足等挑战；部分分子还可能因影响肝脏代谢过程或胆汁排泄而带来肝脏安全性风险。

第三，从早期发现到工艺放大并不容易。甾体类分子的早期研究常常需要快速获得大量结构多样的类似物，用于构效关系探索；而进入候选分子优化和后续开发阶段后，又需要关键杂质与代谢物的制备及结构确证、同位素标记、立体化学表征与绝对构型确证、工艺开发和规模化交付等能力支持。

对于甾体类分子而言，“能合成”只是第一步。具有转化价值的甾体化学平台，需要同时具备复杂结构构建、区域与立体选择性控制、路线优化、放大研究和跨技术平台协同能力。

面向复杂甾体分子创新，药明康德提供系统化化学赋能

甾体类分子在内分泌、肿瘤学及新型偶联药物等领域得到广泛应用，药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）构建了覆盖发现、优化到工艺开发与规模化生产的甾体化学综合技术平台。依托超过15年的甾体化学研究经验以及100余名专职科学家团队，RCS已累计合成1万余种甾体化合物，在复杂多手性中心构建与结构精准修饰方面形成了深厚技术积累。平台建立了20余种甾体手性中心构建方法，并配套丰富的甾体起始原料与定制化路线设计能力，可高效支持从Hit-to-Lead、新结构开发到聚焦化合物库构建等早期研究需求。

针对甾体分子结构刚性强、区域与立体选择性要求高的特点，RCS能够通过路线开发、杂质与代谢物合成、同位素标记及绝对构型解析等能力，实现候选分子的系统性研究与优化。同时，平台支持毫克级至公斤级的交付能力，并通过早期工艺开发与放大研究缩短开发周期。已有案例显示，通过优化合成路径可实现反应步骤减少83%、项目周期缩短63%，显著提升研发效率。

此外，RCS将甾体化学与创新治疗模式开发深度结合，可支持基于甾体骨架的抗体偶联药物（ADC）、靶向蛋白降解剂、前药及氮芥类分子设计与合成，并与分析服务、反应条件筛选、重结晶平台、流动化学、光氧化还原及电化学等技术协同运行，实现从分子创新到可放大制造的无缝衔接。通过整合长期经验、模块化技术体系与跨平台能力，甾体化学平台能够为客户提供稳定、高效且可扩展的化学赋能，助力复杂甾体及新型偶联分子的研发与转化。

经典骨架的新周期

过去25年获批甾体药物的演进说明，甾体化学并不是一个已经完成使命的传统领域。相反，随着受体药理学、结构生物学、合成方法学、分子影像和新型偶联技术的发展，甾体骨架正在以更多方式参与新药创新。

未来，甾体药物研发的关键，可能不只是找到一个新的甾体类似物，而是如何在复杂结构修饰、受体选择性、代谢稳定性、组织作用、分子模式创新和可放大制造之间取得平衡。

对于药物研发企业而言，这需要的不仅是单一反应能力，而是贯穿发现、优化、验证、工艺开发与交付的系统化化学平台。

作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。

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参考资料：

[1] Zhu et al., (2026). Approved Steroidal Drugs (2000−2025): A Medicinal Chemistry

Perspective. J. Med. Chem., https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03005

[2] Steroid Chemistry. Retrieved May 12, 2026, from https://rcs.wuxiapptec.com/wp-content/uploads/RCS_Steroid-Chemistry_20251203.pdf

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