Life Metabolism | 李旻典/John A. Hawley/张志辉共同综述：昼夜节律-运动轴如何调节运动表现与代谢适应

规律的身体活动和运动训练是改善心肺功能、骨骼肌功能和代谢稳态的重要生活干预方式。随着分子生物学、组学和遗传学工具在运动研究中的广泛应用，运动生物学已从整体生理反应拓展至分子与细胞层面，逐步揭示机械负荷、能量需求、能量底物动员以及骨骼肌与多器官之间的通讯如何共同介导运动后的生理和代谢获益。越来越多研究提示，运动表现、能量底物利用、线粒体功能和组织修复等反应均呈现时间依赖性；同一运动刺激发生在一天中的不同时间，亦可能诱导不同的生理和代谢反应。这种现象的核心并不是简单地寻找一个适用于所有人的“最佳运动时间”，而是理解内在生物钟如何与光照、进食、睡眠和活动等外部时间线索相互作用，共同影响运动反应及其代谢适应。

近日，陆军军医大学第一附属医院李旻典、张志辉联合Australian Catholic University的John A. Hawley在Life Metabolism发表题为Circadian biology and exercise: the time to move的综述文章。该文系统回顾临床前模型与人体研究证据，讨论昼夜时钟系统如何通过骨骼肌及其他代谢组织中的时钟输出通路影响运动能力、糖和脂肪酸等能量底物的利用、线粒体生物发生、运动诱导肌肉损伤后的修复以及多器官代谢适应。作者梳理并强化“昼夜节律-运动轴”（circadian–exercise axis）这一概念框架，强调未来个体化运动处方不仅需要考虑运动类型、强度和持续时间，也可能需要纳入运动发生时间的安排。文章同时指出该领域仍需更严格的人体研究、个体内在生物时间评估和机制验证，才能将时间依赖性运动反应转化为可操作的临床建议。

昼夜节律、生物钟与运动反应的时间结构

地球自转带来的昼夜交替，使生命体形成了约24小时周期性的生理、代谢和行为节律，即昼夜节律。哺乳动物的昼夜时钟系统具有层级结构：位于下丘脑视交叉上核的“中枢时钟”主要接受外界光暗周期信号，并通过神经、体液和行为节律，协调肝脏、骨骼肌、脂肪等组织的“外周时钟”。与此同时，进食/禁食周期、运动/静息周期也是重要的外部时间线索：营养供应可显著影响肝脏和脂肪组织等外周时钟，而运动时间则可重置或调节骨骼肌时钟。在细胞层面，BMAL1/CLOCK、PER/CRY、REV-ERB/ROR等核心时钟组分构成转录-翻译的多反馈环路，使细胞具备近似24小时的自主振荡能力。需要强调的是，不同组织虽然共享相似的核心时钟机制，但其节律性输出具有高度组织特异性。在骨骼肌中，肌肉时钟通过 MyoD1、HIF1A、PPAR 等时钟相关输出通路，并与 PGC1、AMPK、SIRT 等营养和能量感应网络共同作用，调节脂肪酸氧化、糖代谢、线粒体生物发生、蛋白质合成与降解平衡以及肌原纤维结构组装等过程，从而为运动反应提供时间依赖性的代谢基础（Figure 1）。

Figure 1. Molecular mechanisms of the circadian clock in myocytes.

运动表现的昼夜节律特征：来自人类与动物研究的证据

人类和啮齿动物研究均显示，运动能力在一天中并非恒定不变。在人类研究中，力量输出、速度和耐力表现通常在下午至傍晚（约 16:00-20:00）呈现较高水平，这一时间效应的幅度在1.7%-14%之间，并受训练状态、运动模式、测试指标和个体昼夜表型等因素影响。这种时间依赖性在精英运动员中仍可观察到，并可能在高水平竞技场景中具有实际意义。个体属于“晨型”还是“夜型”，以及节律同步后从醒来到运动之间的时间间隔，均会影响其一天中运动表现较佳时段的出现。

在夜行性小鼠中，运动能力高峰通常出现在其生物学“傍晚”，约为 ZT22–2 h。遗传学研究显示，当 Per1/2 或 Bmal1 等核心时钟基因被破坏时，运动能力的昼夜差异可被削弱或消除；而这种时间依赖性在恒定黑暗条件下仍然存在，也进一步支持内源性昼夜时钟参与运动表现调控。这些结果提示运动表现不仅由训练水平、肌肉收缩能力和心肺功能决定，也受到内在生物时间的影响（Figure 2）。值得注意的是，动物实验中的 zeitgeber time，即 ZT 时间，不能机械换算为人类钟表时间；现有证据也不足以支持面向所有人群提出统一的“最佳运动时间”。更合理的研究方向是在不同运动模式、代谢状态和昼夜表型人群中，识别具有可重复性和转化价值的时间依赖性运动反应。

Figure 2. Summary of circadian timing related to peak performance and physiological responses to exercise in humans and mice.

骨骼肌生物钟如何调控能量代谢、线粒体功能与运动后修复

骨骼肌是运动反应的主要执行组织，也是昼夜节律-运动互作的关键靶组织。本综述指出，骨骼肌昼夜时钟可影响运动过程中糖、脂肪酸等能量底物的动员与利用，并参与调节骨骼肌的代谢适应（Figure 3）。例如，BMAL1 参与调控胰岛素敏感性及糖代谢相关基因的节律性表达；CRY1/2 可节律性抑制 PPARδ、HIF1A等时钟输出因子，从而影响脂肪酸利用、糖酵解反应及运动相关代谢表型。核受体 REV-ERBα 与 REV-ERBβ 在骨骼肌脂肪酸氧化和线粒体生物发生中具有不同作用：REV-ERBα 促进脂肪酸氧化和线粒体生物发生，而 REV-ERBβ 则对这些过程具有抑制作用；二者在昼夜周期中的序贯活性，有助于形成小鼠活动期开始前骨骼肌脂质动员和脂肪酸氧化的节律性模式。这些发现均提示骨骼肌昼夜时钟并非只是被动记录时间，而是通过时钟输出通路与营养/能量感应网络的协同作用，参与调节运动时的能量供给方式及其时间依赖性代谢反应。

线粒体适应是昼夜节律-运动轴中的关键环节。运动要求骨骼肌持续产生 ATP，而线粒体数量、呼吸功能、融合与裂变、线粒体自噬以及抗氧化能力均可能受到骨骼肌昼夜时钟调控。小鼠研究显示，骨骼肌时钟受损会降低线粒体体积和密度，并影响线粒体呼吸与能量耦联。PGC1α/β、AMPK-SIRT1-PGC1α 轴、NAD⁺代谢和抗氧化防御等通路，可能共同参与昼夜时钟对线粒体功能和运动适应的调节。运动诱导肌肉损伤后的修复过程同样具有时间依赖性。肌肉干细胞具有自身的昼夜时钟，其活化、分化以及与免疫细胞的互作均可受到时钟系统调节。小鼠研究显示，在特定生物时间窗口内肌肉修复效率较高，并伴随 HIF1A 信号、糖酵解代谢、NAD⁺代谢以及中性粒细胞募集等过程的时间依赖性变化。需要指出的是，这些发现主要来自动物模型和机制研究，其在人类运动训练、损伤恢复或疾病干预场景的适用范围仍需进一步验证。

Figure 3. Circadian components of exercise biology.

多组织节律协同：运动发生的时间如何影响全身代谢反应

运动发生的时间所带来的影响并不局限于骨骼肌。作为一种全身性生理刺激，运动可同时牵动骨、软骨、肝脏、脂肪组织和心血管系统，并通过循环代谢物、激素、细胞因子和运动因子（exerkines）等介导组织间通讯（Figure 4）。本综述总结的临床前证据显示，在小鼠活动期早期进行耐力运动，可在骨骼肌、骨与软骨等运动相关组织以及肝脏、脂肪组织等代谢器官中诱导较强的时间依赖性适应反应。文章还强调，运动对机体产生的生理和代谢影响不能脱离进食时间和营养的可获得性来理解。进食/禁食周期可通过外周时钟以及脂肪组织-骨骼肌之间的代谢联动影响运动表现和代谢适应。因此，未来个体化运动处方可能不仅需要考虑运动发生的时间，也需要纳入进食时间安排。在骨与软骨中，局部时钟与机械负荷、骨重塑、胶原合成和关节稳态密切相关。小鼠研究提示，活动期早期运动可促进骨生长，并可能与软骨基质更新和关节健康相关的节律性过程相协调。人类研究已有较明确证据表明，骨吸收过程受到昼夜时钟调控；相比之下，骨形成是否受到同等程度的昼夜节律调节，目前证据仍较有限。因此，基于昼夜节律特征优化运动时机，是否能够缓解久坐、衰老或节律紊乱相关的骨量丢失，仍需在后续转化研究中进一步验证。在肝脏中，昼夜时钟与糖原合成、葡萄糖转运和糖异生等过程密切相关。运动过程中，肝脏需要维持血糖稳定，并支持工作肌肉不断增加的能量需求。小鼠研究显示，活动期早期运动可增强肝脏与骨骼肌之间的代谢联动，并改变乳酸、犬尿氨酸和 BAIBA 等运动因子（exerkines）相关循环代谢物的水平，从而参与肝-肌对话。脂肪组织则通过脂解提供脂肪酸，并释放多种脂肪因子。已有研究提示，不同时间运动可诱导组织特异性的脂解反应；在小鼠活动期早期运动可增强脂肪组织脂解，并提高循环脂肪酸水平，从而为运动中的能量需求提供底物支持。但运动时机是否会稳定改变脂肪因子的功能状态，以及这些变化在人类代谢健康中的因果意义，目前仍有待进一步明确。

Figure 4. Circadian physiological adaptations to exercise timing.

临床转化前景：运动处方中的“时间维度”

本综述指出，昼夜节律-运动轴可能为代谢疾病防治提供新的研究框架和干预方式。现代生活方式中的久坐少动、进食窗口延长、睡眠不规律和异常光照暴露，可能削弱中枢时钟与外周时钟之间的同步，并干扰生物钟系统与 AMPK、mTOR、PPAR 等营养和能量感应通路之间的协调作用。这种节律失衡可能与肥胖、2 型糖尿病、肌少症等代谢性和年龄相关疾病的病理过程相关，但其因果关系和可干预性仍需进一步验证。目前，人体证据仍处于积累阶段，解释时必须区分观察性关联、急性运动反应和长期干预结局。部分研究提示，运动时机可能影响胰岛素敏感性、血糖反应、炎症因子和激素水平；也有研究开始探索限时进食与运动训练联合干预的代谢效应。然而，这些发现仍受到样本量、研究人群、运动模式、进食时间、睡眠-觉醒节律和个体昼夜表型等因素限制，尚不足以推导出适用于所有个体的固定时间建议。从公共健康角度看，规律运动本身仍是首要原则；运动时机更适合作为在可行基础上进一步优化代谢获益的精细化变量。未来研究需要同时纳入运动方式、运动强度、进食时间、睡眠—觉醒节律、性别、年龄、代谢状态和疾病背景等因素，才能形成真正可验证的个体化运动处方。

结语

本综述将运动生物学置于昼夜节律生物学框架中进行重新审视，强调生物钟系统是理解运动表现、代谢适应和多器官互作的重要基础。其主要价值不在于宣称某一固定时刻为“最佳运动时间”，而在于提出一个可检验的机制框架：外部时间线索可通过中枢与外周时钟、组织特异性时钟输出通路以及营养和能量感应网络，共同影响运动相关的生理和代谢反应。本文也将昼夜节律-运动轴定位为未来研究的基础模型，而非已经完成临床转化的运动处方。未来该领域至少需要在三个方面继续推进：第一，建立小鼠与人类之间更可靠的节律相位对应关系，避免将动物实验中的 ZT 时间机械地映射到人类具体钟表时间；第二，开发可用于人群研究和临床实践的昼夜节律生物标志物及即时检测技术，以准确评估个体内在生物时间；第三，开展长期、随机、对照的人体研究，比较不同运动时机、运动方式、进食窗口和代谢背景下的健康结局。随着昼夜节律医学与运动代谢研究的交叉深入，“何时运动”有望成为继运动类型、强度和持续时间之后运动处方中的重要变量，并推动代谢疾病防治向更加精准、可验证和个体化的方向发展。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag009

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