免疫力的核心

免疫细胞生成、发育、分化、迁移、激活、效应功能等均需要能量供给，都依赖于健康的线粒体功能。

线粒体移植

Experimental & Molecular Medicine; https://doi.org/10.1038/s12276-023-01141-7

线粒体生物学

有人认为，最初来源于细菌的线粒体被原始真核细胞吞噬，形成共生关系。因此，线粒体的结构与细菌的结构具有重叠的特征。两者都包括由膜间空间隔开的内膜和外膜。

在线粒体中，孔蛋白（ porins ）位于外层，允许蛋白质扩散。线粒体功能多样，例如生成ATP，产生ROS，营养物质平衡，信号转导等。

Front. Physiol.2023

生成ATP

电子传递链（electron transport chain，ETC）位于线粒体内膜中，由四种呼吸链蛋白（复合物I-IV）组成，它们调节电子向复合物V的传递。复合物V是一种ATP合酶，可将二磷酸腺苷（ADP）磷酸为三磷酸腺苷（ATP）。线粒体中的这种 OXPHOS 机制在常氧条件下每个葡萄糖分子产生 32 个 ATP。

ATP也可以通过糖酵解产生，糖酵解是在厌氧状态下启动的代谢过程，如缺氧，将葡萄糖转化为丙酮酸，然后产生乳酸。这一步要快得多，但产量要低得多，因为一个葡萄糖分子最终只产生2个新的ATP分子。

因此，线粒体ATP的产生依赖于足够的氧气供应，线粒体代谢在缺氧条件下可以改变。厌氧/有氧状态、细胞代谢和免疫细胞功能之间的相互作用代表了一种新的研究领域，称为免疫代谢。

mtDNA

线粒体有自己的遗传密码mtDNA，位于基质内，编码呼吸链的 13 种蛋白质、22 种转运RNA （tRNA） 和2种核糖体 RNA （rRNA）。

ROS

除了ATP的产生外，线粒体氧化代谢还有助于产生大量的细胞ROS，ROS是各种氧化还原敏感信号通路中的重要信号分子。

ROS是氧化代谢的产物，包括过氧化氢（过氧化氢）、超氧阴离子（O2−）和羟基自由基（OH）。这些ROS主要由氧化磷酸化产生。ROS的主要成员是由ETC [13]的复合物I和复合物III共同产生的超氧阴离子（O2−）。

然而，在各种疾病中（神经系统疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病），线粒体中氧化还原平衡的紊乱，激活炎症小体、RLRs和MAPK，导致先天免疫和炎症反应的激活。许多抗氧化剂（如辅酶Q10 、维生素E 、apocynin等），已被用于控制线粒体中不平衡的氧化还原反应。

线粒体：先天免疫信号传导平台

MAVS是由病毒 RNA 传感器 RIG-I 和 MDA5 激活的关键信号蛋白，激活调节转录因子 NF-κB 和 IRF 的通路以促进基因表达，与线粒体外膜的相互作用对于 MAVS 功能至关重要。

Nat Immunol. 2017

mtROS可以驱动MAVS寡聚化，导致独立于 RNA 感应的 I 型干扰素的产生，可促进宿主防御和炎症。

此外，MAVS 与 NLRP3 结合并促进其寡聚化，从而导致 caspase-1 激活，进一步产生活性IL-1β和IL-18。

线粒体DNA（mtDNA）和原核DNA之间的相似性是内共生的关键证据。mtDNA包含大量CpG岛，由坏死细胞释放，可被CpG DNA受体TLR9感知，进而导致NF-κB信号通路的激活，诱导多个促炎基因，特别TNF-α和IL-6。

mtDNA可以激活NLRP3炎症小体，从而驱动caspase-1的激活，进一步产生活性IL-1β和IL-18，以及焦亡细胞死亡。

mtDNA通过cGAS-STING途径，最终导致干扰素调节因子3（IRF3）依赖的基因表达增加，增加I型干扰素的产生。

因此，mtDNA作为从线粒体（以mtDNA释放到细胞质的形式）到细胞核的信号，来激活主要的先天免疫信号通路，从而提醒细胞正在发生重大损伤。

因此，线粒体对于三种主要的先天免疫信号通路的信号传导至关重要：RIG-I/MAVS、NLRP3 和TLR9。

线粒体ROS控制适应性免疫细胞活化

ETC的复合物I和III是ROS生产的主要场所。T 细胞活化，线粒体钙内流有助于 T 细胞中 mtROS 的产生。TCR信号转导导致储存在内质网中的钙的释放，钙可以被线粒体吸收，以驱动Krebs cycle酶活性，从而增加 NADH 和Krebs cycle中间体（如琥珀酸盐）的量。

琥珀酸盐驱动巨噬细胞中 mtROS 的生成。

ROS直接具有抗菌作用，也是驱动炎性细胞因子产生的信号。

线粒体动力学调节免疫细胞的功能（Nat Immunol. 2017）

线粒体膜电位与氧化应激有关。CD8+ T 细胞中膜电位的降低，会降低 ROS 的产生，并增加 ROS 解毒剂过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶 4 和超氧化物歧化酶（SOD1 和 SOD2）的表达。具有高膜电位的 TH1 细胞和产生 IL-17 的辅助性 T 细胞（TH17 细胞）分别增加IFN-γ 或 IL-17A 和 IL-17F 的表达。

T 细胞活化中 mtROS 的另一种来源是线粒体内膜酶 GPD2。在 T 细胞活化过程中，糖酵解提供过量的甘油-3-磷酸，这些甘油被导入线粒体进行脂质生物合成。GPD2 将甘油-3-磷酸氧化为磷酸二羟基丙酮，从而提供电子以过度还原线粒体内膜中的 Q 池。GPD2 可以直接产生 ROS，此外，Q 池的过度还原可以支持其他 ETC 位点的 ROS 产生。

mtROS还可作为B细胞活化的信号。抗原和辅助性 T 细胞激活 B 细胞，诱导体细胞超突变等过程，使 B 细胞受体抗原多样化，以及类别转换重组 （CSR），使 B 细胞能够表达特定类型的免疫球蛋白。

BCR 的连接刺激钙释放到细胞质中，从而促进 ROS 的产生。与幼稚 B 细胞相比，用 LPS 和 IL-4 或抗 CD40 和 IL-4 刺激 1 天可产生具有增加线粒体质量、膜电位和 mtROS 产生的 B 细胞群。该群体中的未分化细胞在分化后进行CSR。mtROS 可能通过抑制血红素的合成来诱导 CSR，血红素是一种通过拮抗 BACH2 降低 CSR 的分子，BACH2是 CSR 的关键转录因子。

综上所述，T细胞和B细胞需要产生ROS，才能产生适当的免疫应答。

线粒体功能障碍是免疫衰老的标志

线粒体功能障碍被广泛认为是大多数组织（包括 T 细胞）衰老过程的原因和表现。

Aging Cell. 2021

来自老年人的 CD4+ T 细胞具有更丰富的线粒体蛋白参与电子传递链的组装，但它们表现出氧化磷酸化减少，表明线粒体适应性下降。自噬缺陷可能导致功能失调的线粒体积累。

随着T细胞的衰老，线粒体在生物能源生产中的核心作用和作为交流平台的作用逐渐丧失。最终，旧的线粒体促进促炎性T细胞表型，支持炎症和明显的自身免疫性疾病。

线粒体衰竭作为一种疾病相关机制与多种炎症有关，但在自身免疫性疾病类风湿性关节炎中理解得最好。葡萄糖代谢是提供生物能量和生物合成分子的主要代谢途径之一，是指将葡萄糖分解成ATP和中间代谢物的过程，包括糖酵解、有氧氧化和磷酸戊糖途径（PPP）中的加工。

类风湿关节炎患者的初始CD4+ T细胞表现出糖酵解活性降低。与健康的幼稚CD4+ T细胞相比，它们以不同的方式利用葡萄糖：它们避免糖酵解分解成乳酸，而是将葡萄糖转移到PPP中，从而推动NADPH的积累和细胞活性氧（ROS）的消耗。线粒体中间体琥珀酸的产生受损，线粒体三羧酸循环（TCA）循环瘫痪。RA T 细胞中琥珀酸辅酶 A 连接酶 （SUCLG2） 缺乏症的GDP 形成β亚基将三羧酸 （TCA） 循环从氧化方向恢复到还原方向。因此，α-酮戊二酸、柠檬酸盐和乙酰辅酶A（AcCoA）不断积累，体外和体内研究表明，RA T细胞的代谢足迹与致病效应功能直接相关。

参考文献

Mills EL, et al.Mitochondria are the powerhouses of immunity.Nat Immunol. 2017. Apr 18;18(5):488-498. doi: 10.1038/ni.3704.

Casanova A, Wevers A, Navarro-Ledesma S and Pruimboom L (2023), Mitochondria: It is all about energy. Front. Physiol. 14:1114231. doi: 10.3389/fphys.2023.1114231

zhou et al,Hallmarks and detection techniques of cellular senescence and cellular ageing in immune cells,Aging Cell. 2021;20:e13316

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