“烟瘾、酒瘾、药瘾、毒瘾”会遗传给下一代?

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成瘾

addiction

医学上，成瘾是脑中犒赏系统在基因转录及表观遗传机制上出现的失调，成瘾有许多心理上的原因，但依生理来说，是在长期暴露在高强度的成瘾刺激原（addictive stimulus，例如吗啡、可卡因、性交、赌博等）后出现的情形。

重复暴露在成瘾刺激原是导致成瘾以及维持成瘾现象的主要病理因素。

成瘾刺激原有二个特性，一个是其正向增强（接触后会增加再去进行类似行为的可能性），另一个是内在犒赏（认为此物质或是行为有趣、会想要再去进行）。

成瘾归属精神病学范畴，通常是指人们对某一外来物质或行为习惯的依赖性达到不可控制的程度，具有冲动性、强迫性、长期性及反复性等特点，最终将对人类的身心健康造成严重的损害。

关于成瘾的分类，目前广泛使用的分类方法是将成瘾分为物质成瘾和行为成瘾。物质成瘾即药物成瘾，主要包括烟、酒、海洛因等；行为成瘾主要包括购物成瘾、赌博成瘾、网络成瘾等。行为成瘾的概念多源于物质成瘾，两者均具有耐受性、戒断症状等特征，但行为成瘾不同于物质成瘾，其没有摄入精神活性物质。

犒赏系统

reward system

犒赏系统（reward system）是一组神经结构，旨在维护动机显著性（也就是动机、需求、喜好等）、联想学习（主要依靠增强和古典制约）和正面情感（尤其是以愉悦感为核心的情感）。犒赏通常是极具诱惑的刺激，能够引导出满足欲望的行为。

犒赏效应是一种正性强化效应，与中脑边缘多巴胺系统密切相关。多巴胺是一种与欣快和兴奋情绪有关的神经递质，人在高兴时有关奖赏通路上的神经元就发出较多的兴奋性冲动，并释放一定量的多巴胺。通常情况下，通过神经冲动释放的多巴胺很快被等量重吸收；

但是，例如阿片类药物可阻断多巴胺重新吸收的通路，使神经元内多巴胺相对增多。过多的多巴胺连续刺激下一个神经元受体，产生一系列强烈而短暂的刺激峰值，于是大脑奖赏系统发出欣悦冲动使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感。

脑内奖赏效应是产生精神依赖性和强迫性觅药行为的主要原因。

药物戒断

drug withdrawl

药物戒断（drug withdrawal），是指因为停止药物治疗，或停止服用娱乐性药物、烟草、酒精而产生的综合症（symptoms）。在产生物质依赖的现象后突然停止服用药物，可在12至48小时内产生这类急性综合症，可能会是抑郁、焦虑、对周边事物不感兴趣，症状持续时间可能长达5至7天。

关于成瘾的遗传研究

由于成瘾的物质和行为的复杂，目前科学研究并没有找到一个具体的“对某个事物容易成瘾”的基因，并弄清机制。尽管如此，通过遗传研究已经发现了许多和成瘾有关的基因，一些基因增加了成瘾的机会，这些基因可以传给一下代，就像你可以拥有你父亲的鼻子或母亲的眼睛一样。得力于快速发展的基因测序技术，使得科学家们通过分析大量的基因组数据甄别出导致人类成瘾的基因。

2019年，明尼苏达大学和宾夕法尼亚州立大学共同领导的研究团队在成瘾基因研究领域取得突破性进展。酒精和尼古丁饮用或服用的全基因组关联分析和测序协会（GWAS and Sequencing Consortium of Alcohol and Nicotine use (GSCAN)）通过分析将近120万人群数据找到了400多个与成瘾相关的基因位点。这些数据来源包括大生物样本库（例如UK Biobanks），现有的流行病研究和个人基因检测公司（例如23andMe公司）。

上图是一项2009年的研究，横坐标:致幻类药物，刺激药物，大麻，镇静剂，赌博，吸烟，酒精，咖啡因，鸦片，可卡因，纵坐标:成瘾行为的遗传率。

以酒精为例，约50%的遗传率意思是人对酒精是否成瘾，遗传因素可以解释一半。

酒 瘾

酒精依赖综合征亦称酒依赖、酒精成瘾等，是酒精滥用后导致的一种严重的复杂疾病，容易出现戒断症状。目前精神障碍诊断与统计手册 ( 第五版) ( DSM-5) 已将酒精依赖与酒精滥用统称为酒精使用障碍。酒精成瘾是一种慢性、复发性、复杂性、多基因的脑部疾病。酒精依赖具有一定的遗传性，既往寄养子和双胞胎研究显示，酒精依赖的家族聚集性主要归因于遗传因素，有研究估计遗传率在 50% ～ 70%。

与酒精依赖相关的基因主要包括两大类：一类是酒精代谢方面相关基因，包括乙醇脱氢（ADH）基因，乙醛脱氢酶（ALDH）基 因 ，细 胞 色 素 P450 第 2 家 族 E 亚 系 多 肽 1 （CYP2E1）；另一类是酒精效应方面相关基因，主要包括COMT基因、DRD2基因、5-羟色胺受体（5⁃HTR）基因、γ-氨基丁酸A受体β3（GABAAβ3）基因、多巴胺转运体（DAT）基因和μ阿片受体基因（OPRM1）。

目前已证实乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶基因能影响酒依赖的形成与发展。例如ADH1B和ALDH2，这两个基因分别编码酒精在人体中分解两个步骤的转化酶(乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶）。这两种酶一个把酒精转换为乙醛，一个把乙醛分解成乙酸。其中乙醛有一定毒性。许多中国人喝酒脸红就是因为酒精过快分解为乙醛(ADH1B基因可以编码一种效率极高的乙醇脱氢酶)或乙醛代谢过慢(ALDH2基因以编码一种效率极低的乙醛脱氢酶)，导致体内的乙醛浓度上升。

乙醇脱氢酶2基因(ALDH2)有一种突变位点，称为“保护性”的突变位点(ALDH2 487Glu)，它编码了一种蛋白质，这种蛋白质不能像正常情况下那样分解酒精。因此有ALDH2基因的这种“保护性”突变位点的人喝酒时会感到恶心、面部潮红、头痛和心跳加快。我们难以享受大量的酒精，却也对酒精成瘾起到保护作用——稍微喝多就会脸红头晕呼吸困难，自然更不容易上瘾。

在韩国的一项研究中，这两个基因都是易成瘾型突变的人群酗酒概率比两个基因都是不易成瘾型的高90倍，单这两个基因就可以解释韩国86.5%的酒精成瘾。

有研究报道，近亲间的嗜酒习性有很高的一致性，不同种族间的酒精适应能力也有很大差异。与一般人群相比，酒精依赖的一级亲属发生酒精依赖的风险增加4至7 倍。

在老鼠中，Per1和Per2基因某些变异的老鼠比正常情况下喝更多的酒，尤其是在压力下。拥有特定Per1和Per2基因变异的人，尤其是青少年，也更有可能遵循这种模式。

烟 瘾

尼古丁成瘾症又名“尼古丁依赖症”，俗称“烟瘾”，是由于个体反复摄取尼古丁（主要为持续吸烟）所致的一类慢性、复发性的精神活性物质滥用性疾病。2014 年调查显示，美国成人吸烟率为 23.5%，超过2/3 的吸烟者渴望戒除烟瘾，但只有极少数能成功。因为尼古丁激活了中脑边缘系统的神经细胞，释放多巴胺，让人产生愉悦感，与奖赏效应有关，而多巴胺释放的停止最终导致了对尼古丁的渴望。

大量研究发现遗传是决定吸烟行为的最重要因素之一， 在以双生子及家庭为单位的部分研究中，有结果证实吸烟的起始及维持皆受遗传的显著影响。关于吸烟成瘾的遗传学研究多集中于神经递质系统（主要包括多巴胺系统、5⁃HT 系统、尼古丁乙酰胆碱受体 nAChR）及尼古丁代谢酶系统。

多巴胺系统在尼古丁成瘾中极为重要，主要由其在奖赏机制中的地位决定的，多巴胺受体有 5 种亚型（D1 ~ D5），由 DRD1 ~ DRD5 基因编码由 DRD1 ~ DRD5 基因。COMT 属于多巴胺降解酶系统，是脑内多巴胺功能消除的重要代谢酶。多巴胺系统相关基因多态性与吸烟行为间的关系。

通过对首次吸烟年龄、日吸烟量和是否戒烟，并与生命事件（例如受教育年限）、身体特征（例如心率和胆固醇含量）和疾病（例如阿尔兹海默症和癌症）进行分析比较。研究人员发现与突触传递相关的基因突变很有可能对成瘾起决定作用。研究结果显示与吸烟和饮酒相关的基因突变极大影响了与控制突触联系强度的谷氨酸传递有关的多巴胺和乙酰胆碱等化学分子的功能，其中多巴胺与学习行为和奖励相关，而乙酰胆碱是最广泛存在的神经递质。

毒 瘾

世界卫生组织发布的《2019年世界毒品报告》显示，阿片类药物尤其是海洛因仍然是目前危害最大的成瘾性毒品，2017 年因吸毒死亡的585 000人中，2/3是由于吸食阿片类药物。阿片类药物成瘾机制尚不清楚，但普遍认为其由人口、遗传、社会心理和结构/环境等因素共同决定，其中遗传因素是决定药物成瘾易感性的重要原因之一，尤其是在海洛因成瘾方面。

海洛因作为目前流行最广、危害最严重的毒品，一旦上瘾，不仅会危害吸食者自身的身心健康，还会引发一系列严重的社会问题。海洛因依赖是一种不顾后果的强迫性反复使用的非单一性行为，是一种机制复杂的中枢神经功能失调的精神疾病。

海洛因成瘾的产生与犒赏系统密切相关，而单胺能神经递质系统的相关基因对犒赏系统起着重要作用，故这类基因成为了研究海洛因成瘾现象的候选基因。

海洛因、外来的类吗啡肽物质进入人体后，减少并抑制了自身吗啡肽的分泌，逐渐达到要不断依靠外界的类吗啡肽物质来维持人体正常的生理活动，最终自身的类吗啡肽物质会完全停止分泌。一旦外界停止供应吗啡肽物质，人的生理活动就出现了紊乱，出现医学上说的“反跳”或“戒断症状”，此时，只有再供给吗啡物质，才可能解除这些戒断症状，这就是所谓的“上瘾”。

此外，海洛因成瘾归属于阿片类药物成瘾，研究发现阿片类药物成瘾与内质网应激分子GRP78具有一定相关性，亦即证实了海洛因成瘾与遗传因素相关。海洛因作为一种阿片类物质，其在中枢神经系统内有相应的阿片类受体，阿片受体相关基因成为了海洛因成瘾相关基因多态性研究的热点。

海洛因是常见的阿片类物质，化学名是二乙酰吗啡。海洛因是典型的传统毒品，具有极强的成瘾 性。目前全球海洛因依赖问题形势严峻。长期海洛因滥用者会产生不可控制的强烈用药渴求及觅药行为。这种成瘾依赖十分容易产生耐药性，并会快速导致吸食量加大。海洛因对身体危害极大，可破坏机体的免疫功能，损害脑、心、肺、肝、肾等多种主要脏器。滥用过程中的交叉感染，是全球艾滋病和肝炎等传染病迅猛传播的主要原因之一。海洛因戒断可引起神经系统内分泌改变，逐渐引发海洛因成瘾者的攻击性增强等人格改变。海洛因具有神经系统毒性，可诱发突触、递质、神经元细胞等结构或数量的改变。另外，在海洛因成瘾医学的研究中发现，海洛因对不同个体的影响差别很大，特别是海洛因成瘾的治疗也存在差异，这种差异的产生极有可能受到遗传和环境的双重影响。多巴胺又是整个奖赏机制最为核心的物质。

双生子研究有着独特的优势。双生子类型分为同卵和异卵两种。同卵双生子由于遗传物质大致相同，对于考虑不同环境对表型影响的研究十分有利，而异卵双生子成长在同一环境，可用于不同基因型的表型效应的研究。比较同卵和异卵双生子之间疾病发生情况，可估计遗传因素对疾病发生发展中的作用。研究了3372 对双生子，比较他们的药物滥用情况，发现海洛因成瘾具有较大的遗传倾向。

在对来自美国的男性和女性两类双生子分类研究后发现，遗传因素对男女的阿片类滥用或依赖的影响有着显著不同，男性比女性更易受其影响。也有报道指出，非法药物成瘾的遗传力在北美男性中高达60%-80%，而在高加索女性中似乎并不是十分明显。

其中遗传因素对单纯吸食海洛因所产生的依赖性影响比其他毒品都大。临床上，从不规律吸食逐渐过渡到定期吸食的发生概率，在海洛因吸食人群中比大麻、可卡因等毒品吸食者发生概率更高，而这一现象也在来自越南战争期间出生的包括西班牙人、美国人、非裔美国人、白人等多个种族的3200 对男性双胞胎中得到证实。

海洛因成瘾的易感性有 40%~60%与遗传因素有关。通常，药物成瘾具有家族聚集性，且男性比女性更易成瘾问。此外，不同人种对毒品的依赖性也不同。大多数海洛因依赖者在第1次接触阿片类药物时不仅没有愉悦感还会有恶心、呕吐等不适，只有多次接触直至成瘾后，才会出现欣快感。个体从初次接触海洛因到海洛因成瘾的时程存在较大差异，并受到包括遗传背景在内的多重因素影响。

2005年，德克萨斯州达拉斯的西南医学中心的研究者发现，控制人体生理节奏的生物钟基因，可能与吸毒成瘾也有关系。而去除生物钟基因的小白鼠则会分泌更多的多巴胺（多巴胺是与大脑奖赏机制有关的神经传递素，让人产生愉悦感）。

2008年，中国科学家研究发现，人体内有大约400种基因似乎更容易使人对毒品上瘾。这一发现对治疗吸毒者以及对毒品上瘾的控制开创了新的方法。专家认为，在各种使人容易毒品上瘾的因素中，遗传基因占60%，剩下40%跟环境因素有关。

2010年，华盛顿大学的研究者们研究了两千多例女性双胞胎样本，寻找两种数据之间的联系。他们发现的关系表明，喝酒、吸烟和吸毒的朋友会激化对经常喝酒、吸烟和抽大麻的基因性倾向。和吸毒的朋友在一起会强化遗传性因素在我们自身的吸毒倾向中所起的作用。

复旦大学脑科学研究院、医学神经生物学国家重点实验室的研究发现，大鼠对可卡因成瘾后所产生的第一代和第二代仔鼠也更容易对可卡因成瘾，提示毒品成瘾可能可以遗传给后代。对第一代仔鼠的可卡因自身给药测试结果显示，成瘾组和非成瘾组大鼠的后代表现明显不同：成瘾组大鼠的第一代仔鼠踏板获得可卡因的动机明显比非成瘾组要更加强烈。这种较高的成瘾性在第二代仔鼠身上也能观察到，说明可卡因的成瘾行为可以跨代遗传。深入研究发现，成瘾的遗传取决于动物是否主动地寻取毒品以及对毒品是否产生了很高水平的觅药动机（即达到成瘾样的状态），而不仅仅是摄取可卡因的剂量，因为如果给随机挑选的大鼠人为注射与成瘾组大鼠同样剂量的可卡因，它们后代的成瘾行为与非成瘾组并没有差别。该研究采用实验动物成瘾模型，提示父代大鼠可卡因成瘾能增加后代成瘾的风险。

科学家们研究了许多方式来帮助吸毒成瘾者摆脱这一困境。北京大学的研究者曾在Science上发表研究成果，试图通过修改一个人对过去毒品的使用记忆，来达到帮助吸毒者摆脱毒瘾避免复吸的目的。研究者尝试用阻断生物钟基因表达的基因疗法，来中断生物钟基因参与调控的药物成瘾途径。美国科学家研制出一种纳米粒子，可用于运载特定的核糖核酸（ＲＮＡ）链，关闭脑部一个与毒瘾有关的基因，有助于开发出治疗毒瘾的新疗法

药 瘾

药物成瘾是一种慢性、复发性的脑病，其特点为强迫性觅药行为和对药物的持续渴求。药物的滥用会导致神经结构和具有特定功能的大脑区域的改变，造成分子、细胞、整体水平的持续性改变，从而产生异常的成瘾行为。研究证明，药物滥用导致特定脑区的基因表达异常是神经和突触可塑性改变的分子基础。

行为成瘾主要包括购物成瘾、病理性赌博、贪食障碍和网络成瘾。网络成瘾与 CHRNA4 基因rs1044396多态性明显相关。

话外篇

合理规范用药教育篇

强烈推荐一部美剧，根据真实事件拍摄。

Hulu推出的 8集限定剧《成瘾剂量》(Dopesick)更是糅合了美国政府监管FDA黑幕和制药公司普渡制药的商业手段。普渡赞助的顶尖医学专家来推广疼痛治疗研究，还有晚宴、温泉、高尔夫等消遣和享受，并全部由公司买单。普渡背后的萨克勒家族更是赚得盆满钵满。直到现在，净资产超 140 亿美元的萨克勒家族仍名列美国最富有家族排行榜，他们也是榜单中唯一一个以医药发家的家族。萨克勒家族全员以及普渡制药公司的所有高层，全都心知肚明——奥施康定其实就是一种上瘾药，为了利益，收买各方，包括顶尖医学专家为其代言，宣称的“只有不到1%的患者才会上瘾”。

1996年至2003年，处方阿片类药物“奥施康定”的最高剂量，从10毫克逐步上升为160毫克，而其“不易成瘾”的合法标签使滥用药物成为真当理由，并逐步占据毒品市场。

Oxycontin奥施康定：剧中反复反复反复提到。曾经最受美国人欢迎的止痛神药。一瓶装10毫克到80毫克不同类型；一瓶每粒含10毫克剂量的药片，批发价将近一百美元（合人民币600+），每年销售额几十亿美元。

2015年，全美超过1/3的成年人(9800万人)服用过阿片类药物。2016年，死于处方类阿片类药物的人数上升至17087人。2019年，以奥施康定为首的阿片类药物已导致至少40万美国人死于非命。

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