王辰/王婧课题组揭示嗜酸性粒细胞在肺血管重塑中的保护作用

肺动脉高压是肺动脉压力进行性升高的病理生理学状态，其中多种原因导致的肺血管重塑是其重要的病理学特征。肺血管重塑表现为肺小血管的管壁增厚、肌化，并伴随血管外周的免疫炎症细胞浸润，最终导致肺小血管管腔变窄甚至堵塞。肺血管外周慢性炎症反应表现为Th2免疫特征，即Th2细胞浸润增加、B细胞释放免疫球蛋白E、肥大细胞活化等【1】。嗜酸性粒细胞（Eosinophils，EOS）也是Th2免疫过程中的重要效应细胞，在过敏性疾病和感染性疾病中发挥促进炎症、造成组织损伤的作用。然而嗜酸性粒细胞是否参与肺血管重塑及其在肺动脉高压中的作用仍无明确报道。

近日，中国医学科学院基础医学研究所王辰课题组、王婧课题组在European Respiratory Journal杂志发表题为Eosinophils protect against pulmonary hypertension through 14-HDHA and 17-HDHA的研究论文【2】。该研究首次发现了嗜酸性粒细胞参与肺血管重塑，并且发现嗜酸性粒细胞是一类具有保护作用的免疫细胞。嗜酸性粒细胞通过释放14-HDHA和17-HDHA发挥消退炎症细胞浸润和维持肺动脉平滑肌细胞稳态的保护性作用。该研究揭示EOS作为保护性免疫细胞参与调节肺血管重塑，并提示抑制嗜酸性粒细胞疗法可能存在肺动脉高压发病的风险。

在该项研究中，作者收集了无过敏/感染/肿瘤等疾病史的肺动脉高压患者及正常对照人群的外周血样本，发现肺动脉高压患者外周血EOS占比明显低于正常人群。根据NYHA的分级，病情较重的III/IV级患者外周血EOS占比明显低于I/II患者。肺动脉高压患者肺组织多色免疫荧光结果表明肺动脉高压患者重塑的肺血管外周EOS浸润明显增加。在低氧联合sugen5416的肺动脉高压动物模型中观察到与肺动脉高压患者一致的表型即外周血中EOS占比减少、肺组织EOS占比增加。通过肺组织的单细胞测序分析发现血管外膜的成纤维细胞是EOS趋化因子CCL11的主要来源，促进EOS朝向肺血管内皮细胞的招募和粘附。利用EOS缺失的dblGATA小鼠和注射anti-IL-5阻断EOS发育的小鼠建立肺动脉高压模型，发现阻断EOS加重肺动脉高压表型：一方面观察到EOS缺失/阻断小鼠肺组织中肺血管平滑肌层增厚；在另一方面EOS缺失/阻断小鼠肺组织中Ly6G+中性粒细胞和Ly6C+单核/巨噬的浸润明显升高，提示EOS在维持血管固有细胞和免疫稳态中的重要作用。通过对EOS缺失肺组织进行脂肪酸小分子组学检测，发现EOS缺失小鼠肺组织中ALOX15下游催化产生的14-HDHA和17-HDHA含量明显降低。14/17-HDHA作为脂质小分子可以激活肺动脉平滑肌细胞的过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ），抑制STAT3的磷酸化，进而维持平滑肌细胞的稳态。同时14/17-HDHA是多种特异性炎症消退介质的前体，作者发现14/17-HDHA可以激活表达于中性粒细胞、单核/巨噬细胞的甲酰肽受体2 (FPR2)，在体内/体外发挥消退炎症的作用。

该研究首次发现重塑的肺血管外周存在EOS的浸润，揭示了肺组织细胞生态中的新的细胞成分及其作用。同时发现在无外源炎症刺激的情况下，肺血管外周浸润的 EOS具有保护作用的新机制。该项研究成果也提示抗IL-5单抗治疗可能存在诱发肺动脉高压的副作用风险。

中国医学科学院基础医学研究所舒婷博士、张佳玮（博士研究生）为该研究共同第一作者，王婧研究员、邢岩江助理研究员为共同通讯作者。

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参考文献

[1] Shu T, Liu Y, Zhou Y, et al. Inhibition of Immunoglobulin E Attenuates Pulmonary Hypertension. Nat Cardiovasc Res 1, 665–678 (2022). https://doi.org/10.1038/s44161-022-00095-9

[2] Shu T, Zhang J, Zhou Y, et al. Eosinophils Protect Against Pulmonary Hypertension through 14-HDHA and 17-HDHA. Eur Respir J 2022; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.00582-2022).