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都是一线药物，难道真有高低？
2022年2月3日，《新英格兰医学杂志》子刊 （NEJM 循证）正式发表了别嘌醇和非布司他治疗痛风的疗效比较研究，研究报告了同为抑制尿酸合成药物，别嘌醇和非布司他在痛风治疗中的安全性、降尿酸疗效及控制痛风发作间是否有区别。
“医学界风湿免疫频道”特邀中南大学湘雅二医院凌光辉教授为广大读者带来详尽解读。
研究摘要
背景：根据当前指南治疗高尿酸血症时，别嘌醇和非布司他的相对疗效和安全性尚不清楚。这项双盲非劣效性试验旨在解决这个问题。
方法：在这项为期72周的试验中，患有痛风和高尿酸血症的参与者[至少 33%患有3期慢性肾脏病（CKD）]被随机分配到别嘌醇或非布司他治疗组，剂量滴定至达到目标血清尿酸盐水平。
该试验分为三个阶段：治疗阶段（第0-24周）、维持阶段（第25-48 周）和观察阶段（第49-72周）。 别嘌醇和非布司他的起始剂量分别为100mg和40 mg，最大滴定剂量分别为800mg和120mg。在第1阶段和第2阶段给予抗炎预防。
主要终点是在第3阶段期间经历一次或多次痛风发作的患者比例，次要终点包括CKD患者的疗效、达到目标血清尿酸盐水平的比例和严重的不良事件。
结果：这项研究纳入了940名参与者，在第3 阶段，36.5% 的别嘌醇治疗参与者出现一次或更多发作，而非布司他治疗的参与者为43.5%（非劣效性 P<0.001）。
总体而言，80%的参与者在第2阶段达到了目标血清尿酸盐水平，两组参与者的治疗效果和发生严重不良事件上无差异（包括心血管事件）。
结论：别嘌醇和非布司他在治疗痛风患者中达到了血清尿酸盐目标；别嘌醇在控制发作方面不劣于非布司他；在患有3期CKD的参与者中也观察到了类似结果。
一探究竟，为何临床上非布司他使用更广泛？
Q
医学界：目前我国约有1.3亿的高尿酸血症患者，药物的使用是热门话题，请问临床上关于别漂醇和非布司他这两种降尿酸药物的使用情况如何？
凌光辉教授：随着我国经济的发展，高尿酸血症和痛风患者的发病率逐渐上升，别嘌醇和非布司他都是临床上常见的抑制尿酸合成的药物，虽然药物上市时间不同，但在临床的使用都比较广泛，相对来说，非布司他使用得更广泛，主要原因如下：
大型三甲医院考虑到在黄种人中，别嘌醇可引发致死性超敏反应，所以对其的使用有一定的限制。
目前国内外多个指南建议东亚族裔的痛风患者在使用别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因检测。而大部分患者只能去第三方检测公司做该检查，因此限制了它的使用。
头对头高质量研究，再次为临床“添砖加瓦”
Q
医学界：本研究比较了别嘌醇和非布司他的安全性和有效性，能否请您简单介绍一下该研究的背景以及其独特之处有哪些？
凌光辉教授：临床上目前 缺乏别嘌醇和非布司他这两种主要口服降尿酸药物的相对疗效和安全性数据研究，而这项研究的创新之处在于对这两个药物进行了头对头高质量研究。
该研究共纳入940位参与者，且有1/3的患者合并3期慢性CKD，所有患者被随机分为别嘌醇或非布司他治疗组，试验分为3个阶段：
降尿酸治疗阶段（第0~24周）：在这阶段别嘌醇或非布司他治疗组分别以每天100mg和40mg的剂量开始治疗，直至血清尿酸盐低于360 μmol/L（如果存在痛风石，则低于300μmol/L）或已达到最大剂量（最大滴定剂量分别为800mg和120mg）。
维持阶段（第25~48周）：根据指南推荐，在第1阶段和第2阶段，所有参与者都需要接受预防性抗炎治疗，给予秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素。允许在第33周之前调整别嘌醇和非布司他的剂量，以达到血清尿酸盐目标。
观察阶段（第49~72周）：不允许调整药物剂量，并且停止所有预防性抗炎治疗。但在痛风发作时可以重新开始预防性治疗。
该头对头研究样本量大、数据代表性强、试验周期长达72周，且所有患者用药均从小剂量用起，存在滴定期。
然而它也有一定的局限性：
相较于国内给予非布司他初始剂量20~40mg/d，该研究40mg/d的非布司他可导致降尿酸过快。
此外，该研究别嘌醇的最大剂量是800mg，而我国主张别嘌醇最大剂量＜600mg，一般是500-600mg，而且都是针对特定的患者，对于常规患者来说，300mg左右的别嘌醇就能够达到一个很好的效果。
该研究非布司他的最大剂量是120mg，考虑到肝损，超过80mg的用量需谨慎使用。
虽有一定的局限性，但总体来说，该研究数据代表性强、质量较高，对临床有一定的指导意义。
避免不良反应，小剂量用起很重要
Q
医学界：研究发现，别嘌醇和非布司他导致的严重不良事件的发生率无显著差异，您对此怎么看？
凌光辉教授：目前国内外指南对痛风患者都强调降尿酸达标治疗，除了别嘌醇和非布司他，我国指南还推荐苯溴马隆作为降尿酸治疗的一线药物。 作为临床医生来说，需根据患者特点选择合适的药物，且从小剂量用起，逐步的达标，这点是最重要的。
鼓励大家按照指南的要求，在使用别嘌醇前进行HLA-B*5801基因检测，但有些基层医院缺少其他药物，只有别嘌醇可以选择，因此建议从小剂量用起（50~100 mg/d），每4周左右监测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50~100mg，逐渐加到300mg/d，这样不良反应的发生率会相对低一些。
非布司他虽然被FDA黑框警告，但是只要从小剂量用起（20mg/d），逐渐探索适应患者的一个最大剂量，对痛风患者的治疗都是安全的。
疗效虽相同，药物使用仍有差异
Q
医学界：研究指出，在痛风患者的治疗和控制发作方面，别嘌醇不劣于非布司他，请问您认为这对我国临床实践有哪些指导意义？
凌光辉教授：该研究结论再一次强调了临床上这两种药物都是作为降尿酸的一线治疗。虽然别嘌醇是经典老药，但我国部分患者不能耐受该药物，约2％的患者使用别嘌醇过程可发生严重的“别嘌醇超敏反应综合征“，有研究报道其死亡率可能超过20%，所以除非进行了基因检测，否则将其作为排名第一的推荐，不一定是最合适的。另外两种药非布司他和苯溴马隆相对来说更适合推荐。
值得注意的是，目前降尿酸药物的一线选择很少，总共只有三种药，日本一项研究发现，对难治性痛风患者单药治疗或联合两种药物降尿酸治疗不佳，但加上别嘌醇后，增强了降尿酸疗效，所以别嘌醇作为痛风主力军，虽有潜在风险，也要把它列入到治疗备选方案中。
专家简介
凌光辉教授
中南大学湘雅二医院风湿免疫科副主任，硕士研究生导师，医学博士、副教授
中国医师协会风湿免疫分会委员、中国医师协会免疫吸附学术委员会委员
中华医学会心身医学分会心身风湿协作学组委员
中国医疗保健国际交流促进会风湿学会委员、中国医疗保健国际交流促进会骨质疏松学组委员
海峡两岸医卫交流学会风湿免疫科普教育学组副主委
中国风湿免疫病医联体联盟理事、美国UAB大学医学院访问学者
参考文献：
[1] James R, O Dell, Mary T ,et al.Comparative Effectiveness of Allopurinol and Fe buxostat in Gout Managemen t .NEJM Evidence, 2 022; 1 (3) DOI: https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100028
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文整理：卷卷
本文审核：凌光辉教授
责任编辑：卡带
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