吴志英教授团队发现感觉神经元病的新致病基因

遗传性周围神经病 (inherited peripheral neuropathies, IPNs)，是一组由基因突变导致的周围神经系统结构或功能损害的疾病。根据其受累的部位，可以分为以下三类：1、遗传性感觉和运动神经病 (hereditary motor and sensory neuropathies , HMSN) ，也称腓骨肌萎缩症 (Charcot-Marie-Tooth disease, CMT) 。2、遗传性运动神经病(hereditary motor neuropathies, HMN) 。3、遗传性感觉神经病 (hereditary sensory neuropathies, HSN)，若自主神经同时受累也称遗传性感觉和自主神经病 (hereditary sensory and autonomic neuropathies, HSAN)，目前HSAN按致病基因发现顺序已有8种亚型，共15个致病基因。

在典型的HSAN外，还有一些未被归类的遗传性感觉神经病，如先天性无痛症、红斑性肢痛，还有感觉神经元病 (Sensory Neuronopathy, SNN)，或称为感觉共济失调周围神经病 (Sensory Ataxic Neuropathy, SAN)，因其深感觉受累显著，病理上以背根神经节及其有髓纤维损害为主，临床上出现感觉性共济失调，本体感觉缺失，深腱反射消失为主。肌电图结果为非长度依赖性的感觉神经动作电位波幅下降或消失，运动神经一般正常。

其他常见未归类遗传性感觉神经病

临床上约50%的感觉神经元病患者无法找到病因，尤其是慢性起病、缓慢进展的类型，他们是否存在新的遗传性病因未被发现呢？

近期，浙江大学医学院附属第二医院的董海林博士 (第一作者)、吴志英教授 (通讯作者) 等人在Brain上在线发表了 Bi-allelic loss of function variants in COX20 gene cause autosomal recessive sensory neuronopathy 为题的文章，该文章发现了感觉性神经元病又一新的致病基因COX20，并阐述了线粒体功能障碍在疾病发生发展中的作用。

该研究对符合感觉神经元病临床诊断标准的病人，利用纯合子定位和全外显子测序技术首先在一个父母近亲婚配的家系内发现了一系列候选基因，符合家系共分离的候选基因在多个家系中寻找共性基因的方法，将候选基因定位于COX20，全部8个家系在COX20基因上发现纯合或复合杂合突变。c.41A>G为最常见位点，所有患者均携带至少一个。SNP分析提示8个家系存在一段共同的单体型，提示存在奠基者效应。

图1. 系谱分析图

所有患者都表现出共同临床特征：起病年龄早 (1-17岁)，行走不稳，弓形足，感觉性共济失调，闭目难立征阳性。胸髓MRI显示脊髓萎缩。肌电图显示感觉神经传导速度明显减慢，感觉神经动作电位波幅呈现非长度依赖性、广泛性下降或消失，运动神经正常。5个患者下肢远端肌力降低，其中2人伴下肢远端肌肉轻度萎缩，但针极肌电图和肌肉活检未见肌源性损害改变。

图2. 患者临床病理特征

COX20基因编码线粒体内膜蛋白，两次跨膜，N/C 面向线粒体膜间隙；是线粒体细胞色素C氧化酶的组装因子，参与COX2亚基的组装。COX20蛋白全身广泛表达，神经系统相对高表达，背根神经节DRGs内NF4/NF5感觉神经元(本体感觉)高表达。体外细胞突变功能验证及病人来源成纤维细胞模型研究中，COX20变异导致编码蛋白功能丧失。在ND7/23感觉神经元细胞系中敲低COX20的表达导致复合体IV酶缺乏和复合体IV的组装紊乱，继而损害了细胞备用的呼吸能力，并减少了代谢压力下的细胞增殖。在患者的成纤维细胞中也发现类似复合物IV组装、酶活性和耗氧率降低。多个参与线粒体复合物IV组装的基因 (SURF1,COA7,SCO2,COX6A1) 突变可引起CMT等遗传性周围神经病。该研究发现进一步证明了线粒体功能障碍在周围神经病发病机制中的重要作用。

本研究通讯作者为浙江大学医学院附属第二医院副院长吴志英教授，团队长期致力于神经遗传病、罕见病的新致病基因鉴定及精准诊治研究，成立了全国唯一的“罕见病病区”，专门收治罕见病患者。2011年，在国际上首先发现了发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD）的第一个致病基因PRRT2 (2011,Nature genetics)，今年又发现了PKD的第二个致病基因 (2021,Cell Discovery)。

原文链接:

https://doi.org/10.1093/brain/awab135

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