NEJM重磅警示：全球首例AAV基因治疗相关脑肿瘤病例，5岁男孩的不幸与幸运

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

重组腺相关病毒（AAV）基因疗法是治疗多种疾病的有前景的疗法。据估计，目前已有超过 6000 名患者接受了 AAV 基因治疗，未发现明显的长期毒性作用。然而，关于 AAV 整合后插入突变的风险，长期安全性仍存在担忧。

逆转录病毒和慢病毒载体则需要整合到宿主细胞基因组中才能发挥治疗作用，这种整合在患者中已知存在基因毒性风险。相比之下，AAV 载体 DNA 主要以染色体外游离体形式存在于细胞核中，但 AAV 载体 DNA 能够以极低频率整合到宿主基因组中，在新生小鼠模型中，AAV 诱导的插入突变与肝细胞癌的发展有关。迄今为止，在犬类中已发现 AAV 载体 DNA 整合与克隆扩增相关，但在大型动物模型或人类中尚未发现与其与肿瘤发生或致癌有关的情况。

2026 年 5 月 13 日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为：Neuroepithelial Tumor with AAV Integration after Intracisternal Magna Vector Delivery 的 Brief Report，报告了一例 5 岁患有重症黏多糖贮积症 I 型（MPSI）的男孩，在接受脑室内注射AAV9型基因治疗 4 年后，其脑部出现神经上皮肿瘤。该患者成功切除了这一原发肿瘤，术后，其认知功能仍与其年龄相符，这表明 MPSI 得到了缓解。对肿瘤的分子分析显示，重组 AAV 载体元件发生重排并克隆整合到 PLAG1 基因中，表达出 AAV-PLAG1 融合转录本。

该病例提示了在特定载体设计、给药路径和宿主背景下，罕见的 AAV 整合事件可能具有致瘤潜能。这也是首例分子证据，表明了 AAV 载体片段整合到人类患者自身基因组中并与肿瘤发生相关。

腺相关病毒（AAV）基因治疗是当今最前沿的医疗技术之一，已为全球超过 6000 名患者带来希望，主要用于治疗遗传疾病。它通常被认为是安全的，因为 AAV 载体主要以染色体外游离体形式存在于细胞核中，并不整合进人类基因组中。

然而，长期以来，科学界一直担忧其潜在的“插入突变”风险——即 AAV 载体 DNA 意外整合到宿主基因可能导致癌症。此前，这种风险仅在新生小鼠实验中被观察到。

这项发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的报告，介绍了首例与 AAV 整合直接相关的人类肿瘤病例，为 AAV 基因治疗的安全评估敲响了重要警钟。

病例回顾：一场与时间的赛跑

这位名为Adam的男婴在新生儿筛查中被确诊为重症粘多糖贮积症 I 型（MPSI），这是一种严重的溶酶体贮积病，由 IDUA 基因突变，导致α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA）缺乏，进而导致多种有害的糖胺聚糖（GAG）在细胞内异常蓄积，患者会逐步出现多器官损伤、认知功能进行性下降以及预期寿命明显缩短。

该患者在 4 个月大时接受了无关供者的脐带血造血干细胞移植。但由于供体嵌合度下降，病情仍有进展风险。为挽救其认知功能，他在 13 个月大时参加了一项 AAV 基因治疗临床试验，通过颅内注射（枕大池注射） 接受了名为 RGX-111 的基于 AAV9 载体的基因疗法，旨在让大脑细胞持续产生其缺乏的 α-L-艾杜糖醛酸酶。

治疗最初是成功的，治疗 4 年后，当该患者 5 岁时，常规神经影像学检查却意外发现其右侧脑室内长出了一个 4x2x2 厘米的肿瘤。幸运的是，这个肿瘤被成功完全切除。术后8个月随访显示肿瘤无复发迹象。更令人欣慰的是，患者的认知功能依然保持在与年龄相符的先进水平，这证明基因治疗在缓解其原发病方面是有效的。

关键发现：肿瘤的“分子指纹”

病理学家最初难以确定肿瘤类型。但深入的分子分析揭示了真相——

1、基因融合：RNA 测序发现，肿瘤细胞中存在一种特殊的 AAV-PLAG1 融合转录本，AAV 载体的调控序列错误地连接到了人类 PLAG1 基因的第 5 个外显子上。

2、AAV整合：通过单分子长读长基因组测序，研究团队在肿瘤 DNA 中直接找到了证据。重排的 AAV 载体 DNA 片段整合到了 PLAG1 基因的内含子区域，并且只整合在两个 PLAG1 等位基因中的一个上。

3、驱动癌变：PLAG1 是一个在胚胎期活跃的转录因子，正常情况下在成年后沉默。一旦被异常激活，它就成为一个强效的原癌基因。在这个病例中，强大的 AAV 启动子“劫持”了 PLAG1 基因，导致其持续高表达，进而驱动了肿瘤细胞的克隆性增殖。

4、特征性表达谱：该肿瘤的基因表达模式（例如 IGF2、DLK1 等基因显著上调）与已知的 PLAG1 家族中枢神经系统肿瘤完全吻合，进一步确认了诊断。

风险何在？未来何往？

这是 AAV 基因治疗三十多年应用历史上，首次在人体内证实 AAV 载体整合可直接驱动肿瘤形成。论文作者深入探讨了可能增加此风险的因素——

• 治疗场景的特殊性：患者接受的是颅内直接注射，这使得脑室周围的室管膜细胞暴露于高浓度的 AAV 病毒载体。这些细胞通常处于静息状态，但该患者因原发病和干细胞移植史，其细胞增殖状态可能异于常人。

• 载体设计：使用的强效、广谱的 CAG 启动子可能增加了在错误位置激活基因的风险。

• 宿主因素：干细胞移植后的免疫状态可能影响了机体的“肿瘤免疫监视”能力。

当然，作者也强调，不能因这一孤立病例否定 AAV 基因治疗的巨大价值。对于 MPSI 这类致命疾病，早期进行有效治疗至关重要，其获益远大于潜在风险。此案例的意义在于提示科学界和监管机构——

1、需要更精细的风险评估：未来应针对不同疾病、不同载体设计、不同给药途径和剂量，进行更审慎的获益-风险评估。

2、开发更灵敏的监测工具：AAV 整合的检测极具挑战性，因为载体 DNA 存在断裂和重排。此病例结合了长读长测序、靶向 PCR 和 RNA 测序才得以明确。未来需要建立多方法互补的监测体系。

3、长期安全随访至关重要：对于接受基因治疗的患者，尤其是儿童，需要进行长期、系统的随访监测。

总的来说，这项研究首次在人体中将 AAV 基因治疗与肿瘤发生联系起来，揭示了在特定条件下，AAV 载体整合到基因组敏感位点并激活原癌基因的潜在风险。这并非叫停基因治疗，而是推动其向更安全、更精准的方向进化。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2601608