Mol Psychiatry | 笑气为何让人成瘾？南京医科大学马腾飞等揭示DCN-VTA环路是笑气奖赏行为的核心神经环路

笑气（一氧化二氮，N₂O）是牙科和分娩中常用的麻醉剂，也是近年来在年轻人中流行的“嗨气球”滥用品。长期滥用笑气会导致维生素B12失活、神经系统损伤甚至瘫痪。

但笑气为什么能让人产生快感和成瘾？它和可卡因、阿片类药物激活的是同一个奖赏通路吗？

2026年5月13日，南京医科大学马腾飞/冯善武/周丽教授团队与东南大学孙杰教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究《Nitrous oxide controls the DCN to VTA dopamine circuit by enhancing AMPA receptor functions during rewarding behavior》。

研究发现，60%浓度笑气可诱导小鼠条件性位置偏爱（CPP）奖赏行为。它通过特异性升高小脑深部核团（DCN）与腹侧被盖区（VTA） 的同型半胱氨酸水平，更重要的是增强AMPA受体介导的谷氨酸能传递，激活DCN-VTA神经环路。光遗传学诱导该环路长时程抑制（LTD）或化学遗传学抑制VTA多巴胺神经元，均可减轻笑气诱导的成瘾相关奖赏行为。

多少浓度的笑气能让小鼠“上头”？

笑气-空气混合动态暴露系统：本研究自主研发了小鼠专用的全身动态N₂O暴露CPP系统，可精确控制舱内N₂O、O₂和CO₂浓度，确保动物安全。

研究首先明确笑气的起效浓度。结果显示，30% 笑气无法让小鼠产生奖赏偏好，也不激活 VTA 多巴胺神经元；60% 笑气则显著提升小鼠 CPP 评分，增加 VTA 区 c-Fos 阳性神经元数量，同时提高 VTA 多巴胺神经元微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）的频率与振幅。

因此，只有 60% 浓度的笑气才能激活大脑奖赏核心区 VTA，产生成瘾相关的奖赏行为。

DCN-VTA 是笑气作用核心通路

通过逆行示踪（CTB）找到 VTA 的 5 个上游脑区，仅 DCN 和 VTA 出现同型半胱氨酸显著堆积；用甜菜碱降低同型半胱氨酸后，虽能减少 DCN、VTA 的同型半胱氨酸水平，却无法降低小鼠 CPP 评分，也不影响 VTA 谷氨酸能传递。

因此，同型半胱氨酸升高只是伴随现象，不是笑气成瘾的直接原因，DCN-VTA 环路才是关键。

笑气作为NMDA受体拮抗剂，为什么反而能增强兴奋性传递？

笑气是已知的NMDA受体拮抗剂（和氯胺酮类似），按常理应该抑制谷氨酸能传递，但本研究发现了相反的现象。

团队发现笑气作为 NMDA 受体拮抗剂，却能增强 DCN 与 VTA 的 AMPA 受体功能，提升磷酸化 GluA1 水平、降低磷酸化 GluA2 水平，提高 DCN-VTA 环路的谷氨酸释放概率与 AMPA/NMDA 受体比值。

因此，笑气通过强化 AMPA 受体介导的信号，让 DCN-VTA 环路过度兴奋，驱动奖赏行为。

抑制环路可逆转笑气成瘾行为

光遗传诱导LTD：在DCN-VTA环路末梢给予低频光刺激（1Hz，900 pulses），诱导突触长时程抑制（LTD），降低突触传递效率。

结果显示，光遗传抑制 DCN-VTA 环路的突触传递，或化学遗传抑制 VTA 多巴胺神经元，均能显著降低小鼠的 CPP 评分，恢复正常的突触传递水平。

因此，靶向抑制DCN-VTA环路或VTA多巴胺神经元，能有效减轻笑气诱导的成瘾奖赏效应。这为笑气成瘾的治疗提供了明确的神经环路靶点。

全文总结

本研究证实 60% 一氧化二氮可通过增强 DCN-VTA 环路 AMPA 受体介导的谷氨酸能传递，激活 VTA 多巴胺神经元引发奖赏行为；同型半胱氨酸升高并非核心机制，而光遗传学抑制该环路、化学遗传学抑制 VTA 多巴胺神经元，均能有效缓解笑气成瘾相关行为，明确了 DCN-VTA-AMPA 受体通路是笑气成瘾的关键神经机制。

小编寄语：

“嗨气球”在一些年轻人的社交圈中流行，许多人认为笑气“不是毒品”“不会上瘾”。这项研究用科学证据告诉我们：60%浓度的笑气，足以劫持你的DCN-VTA奖赏通路，增强AMPA受体功能，让多巴胺神经元“燃起来”。

而且，笑气作为NMDA拮抗剂，与氯胺酮的作用机制有相似之处（都抑制NMDA受体、都增强AMPAR功能）。氯胺酮是快速抗抑郁的神药，但它同样具有成瘾潜力。这提示我们增强AMPAR功能可能是“双刃剑”——既能快速改善情绪，也可能埋下成瘾的种子。

对于偶尔在医疗监督下使用笑气（如拔牙），不必恐慌。但频繁、高浓度的娱乐性滥用，确有成瘾风险。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03647-8

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