Nat Commun丨孟舒课题组揭示体外转录mRNA稳定性的关键机制

mRNA 疗法在 疫苗、肿瘤免疫治疗及蛋白替代治疗等领域展现出广阔前景 。 然而， 现有的 mRNA 疗法通常依赖 核苷修饰以降低 mRNA 免疫原性，其在细胞内的稳定性仍 然 有限 。 外源 mRNA 进入细胞后会被迅速降解，因此往往需要反复给药，不仅增加了治疗成本，也限制了其在再生医学和慢性疾病中的进一步应用 。

长期以来，修饰后的外源 mRNA 在细胞内究竟如何被识别并降解，一直是 mRNA 治疗领域的核心科学问题，也是限制 mRNA 疗法持续表达与疗效提升的重要瓶颈。阐明这一机制，将为开发更稳定、更高效的新一代 mRNA 药物提供关键理论基础。

近日， 广州实验室孟舒课题组 在 Nature Communications 上发表 了题为 Hijacking innate immunity to enhance mRNA therapeutics by blocking IFN-P-body-XRN1 axis mediated degradation 研究 论文，系统揭示了修饰mRNA在细胞内被降解的关键机制。

研究团队通过系统筛选病毒及宿主来源的先天免疫抑制因子，结合多组学分析与功能验证，揭示了 I 型干扰素（ IFN ） - 处理 小体（ Processing body ， P- body ） -XRN1 核酸 外切酶轴是 驱动修饰化体外转录（ IVT ） mRNA 降解的核心通路，并提出了一种全新策略：利用免疫逃逸蛋白（如冠状病毒 M 蛋白或宿主 SOCS1 蛋白）显著增强 mRNA 的稳定性与表达效率。

为系统性识别哪些先天免疫抑制因子对 含 修饰 碱基 假尿苷（ Ψ ） I VT mRNA 的表达影响最大，研究团队 合成 并筛选 了 14 种靶向 RLR 、 TLR 或 IFN 信号通路 的免疫抑制因子 mRNA ，涵盖病毒来源（如 B18R 、 NS1 、 M 蛋白）和宿主来源（如 SOCS1 及 DHX ）的调控分子。 筛选结果显示， 宿主蛋白 SOCS1 与冠状病毒的 M 蛋白表现出最强的增强效果。

在多种细胞系及类器官中， SOCS1 与 M 蛋白 均能显著提升 Ψ - mRNA 的表达水平，其效果显著优于已知的 B18R 及 NS1 。 在血管再生模型以及表面活性蛋白 B （ SP-B ）缺陷相关肺部疾病小鼠模型中， SOCS1 还能够显著增强 IVT mRNA 的体内治疗效果，提示其具有良好的转化应用潜力。

为 进一步 解析 Ψ -mRNA 在细胞内的 降解全 过程 ， 研究团队 建立 了一种 新型 I VT mRNA 结合 蛋白质组学 技术 - 4SURNAMS ， 并 结合 I VT mRNA 转染后不同时间点的 深度 RNA 测序 分析 ， 对外源 mRNA 命运进行了系统追踪。研究发现， Ψ -mRNA 进入细胞后能够被快速去尾 （ deadenylation ） ，随后启动 5 ’ → 3 ’ 及 3 ’ → 5 ’ 双向降解过程 。

机制研究进一步揭示，尽管Ψ修饰降低了外源 mRNA 的免疫原性，但其仍可激活 I 型干扰素（ IFN-I ）信号通路，并进一步诱导 P-body 的形成与增大。 P-body 是一类参与 mRNA 储存与降解的重要无膜细胞器。研究发现，在免疫信号激活后， Ψ-mRNA 会被大量募集至富含 5 ’ → 3 ’ 外切核酸酶 XRN1 的 P-body 中，从而触发高效降解。这表明，即使经过核苷修饰，外源 mRNA 仍会被细胞通过 “IFN–P-body–XRN1 轴 ” 精准识别并迅速清除。而 SOCS1 与 M 蛋白则能够显著抑制这一过程，从而延长 mRNA 稳定性并提高蛋白表达。

该 研究的重要意义在于，首次系统阐明了修饰化mRNA在细胞内的降解动力学特征，以及其与先天免疫激活之间的因果关系，提出了“I型干扰素–处理小体–XRN1降解轴”这一机制模型，揭示了修饰mRNA在体内被快速清除的关键机制。

更重要的是， 该 研究提出可将 SOCS1 或 M 蛋白等先天免疫抑制性 mRNA 作为 “mRNA 增强子 ” ，与治疗性 mRNA 共同递送。这一策略兼具作用精准、时效可控、成本低且避免系统性免疫抑制等优势，有望同时解决 mRNA 疗法长期面临的两大关键 难 题 ， 免疫原性与稳定性，为下一代长效 mRNA 疫苗及治疗药物的开发提供了新的理论基础与技术路径。

课题组助理研究员张廷虹，彭星及博士生秦金玲为 本文 共同 一 作。 其中，张廷虹主导了课题的整体设计与研究实施，在关键机制研究、核心实验推进及技术体系建立等方面发挥了核心作用。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72025-3

制版人： 十一

参考文献

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3. Rai, K. R. et al. Acute Infection of Viral Pathogens and Their Innate Immune Escape.Front Microbiol12 , 672026, doi:10.3389/fmicb.2021.672026 (2021).

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