上海
在PD-1抑制剂治疗中，临床上经常会遇到有些PD-L1强阳性的患者用药后效果不佳，而部分PD-L1阴性的患者却获得长期的生存获益。这背后的原因，其实非常复杂。
首先，肿瘤具有高度异质性。PD-L1的表达并不是固定不变的，而是随时间动态变化。此外，穿刺活检取样只是肿瘤的一小部分，无法完全代表整个肿瘤的真实面貌，这就可能导致假阴性的结果。
其次，目前市面上有不同的PD-L1检测抗体（如22C3、SP263等）和评分标准（TPS、CPS），不同的癌种和药物对应的标准也不尽相同。
再者，即使肿瘤本身PD-L1表达阴性，通过免疫 +化疗或免疫+抗血管生成等联合方案，化疗药物可以诱导肿瘤细胞死亡，释放出大量抗原，重新激活免疫系统，把原本冷的肿瘤变热，从而让PD-1抗体重新发挥作用。多项针对食管癌、胃癌和肺癌的临床研究都已证实，即使是PD-L1阴性患者，也能从免疫联合化疗中显著获益。
多年前，陈列平教授提出一个重要的概念，适应性免疫抵抗 （AIR）。我们不能只盯着PD-L1这一个指标，而应该关注肿瘤免疫微环境。他将肿瘤分为四种类型，其中决定免疫治疗是否有效的关键，不仅在于PD-L1的表达，更在于有没有肿瘤浸润淋巴细胞 （TILs，尤其是CD8+ T 细胞）。
简单来说，哪怕肿瘤细胞PD-L1表达阴性，只要 T细胞浸润到肿瘤内部，这就说明身体已经具备识别和攻击肿瘤细胞的基础。在这种情况下，通过联合放疗、化疗或其他免疫激动剂，完全有可能再激活 T 细胞，打破免疫耐受，从而产生治疗效果。
2026年1月，卞修武院士团队在Cell Research上发表最新成果，首次发现，PD-L1竟然还具有E3泛素连接酶活性！这意味着PD-L1不仅踩刹车，还能在肿瘤细胞内部，直接破坏抗原呈递蛋白（MHC-I）的重要组成部分——β2m。
β2m被降解后，肿瘤细胞表面MHC-I水平降低，导致 T 细胞无法识别肿瘤细胞。这种情况下，即使用PD-1抗体，T 细胞无法找到靶细胞。在β2m基础表达较低的患者中，情况类似。但同时也提示我们，靶向PD-L1的这种新活性，或者通过药物干扰PD-L1与β2m的相互作用，将成为未来提升免疫治疗效果的全新靶点。
因此，对于PD-L1阴性的患者，联合治疗依然是目前的破局关键；而未来，针对β2m、MHC-I以及PD-L1新功能的靶向药物，或许将为这部分患者带来更精准的希望。
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