eLife｜为什么有时候，大脑就是“转不过弯”？

你 是否 有过这样的体验：刚写完一封邮件， 准备切回 PPT继续工作，大脑却像突然“卡住”了一样；或者孩子做数学题时，前一道题思路还很清晰，题型稍微变化一下，就突然不知道该从哪里下手。心理学里有一个专门的术语来描述这种能力，叫做“认知灵活性（cognitive flexibility）”。它决定了我们能否在不同任务之间快速切换、是否能够放弃旧规则并学习新规则，也决定了人在复杂环境中适应变化的能力【1】。

事实上，认知灵活性受损被认为是许多精神和神经疾病中的核心问题。研究发现， 注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder , ADHD ） 患者往往难以在不同任务规则之间切换；而精神分裂症 （ Schizophrenia ） 患者则常常表现出明显的“思维 固化 （cognitive rigidity）”【1】。早在上世纪 科学 家就发现，前额叶受损患者在经典的“威斯康星卡片分类测试（Wisconsin Card Sorting Test）”中，即使规则已经改变，依然会 不断重 复旧策略【2】。因此，理解大脑究竟如何完成“规则切换”，一直是认知神经科学 最 核心的问题之一。

近日，美国加州大学河滨分校（UC Riverside）杨黉典课题组在 eLife 发表的一项最新研究 ，题为 Locus coeruleus modulation of prefrontal dynamics during attentional switching in mice ，首次从神经网络层面揭示了大脑“规则切换”背后的关键机制：一个位于脑干深处的小区域——蓝斑核（Locus Coeruleus, LC），可能正是帮助大脑完成“规则切换”的重要调控者。

蓝斑核虽然体积很小，却几乎能够影响整个大脑。它是大脑中最主要的去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）来源，而这种神经递质与注意力、警觉性、学习、压力反应和决策密切相关【3】。过去二十多年，越来越多研究开始意识到，蓝斑核并不仅仅负责“觉醒”或“警觉”，它更像是一个动态调节器，决定大脑什么时候应该集中注意，什么时候应该切换策略。研究人员重点关注的是蓝斑核到内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC ）之间的神经通路，因为前额叶正是负责计划、决策、规则学习和高级认知功能的重要脑区【4】。

为了研究大脑如何完成“注意力切换”，研究团队 运用 了一个非常巧妙的小鼠行为实验 5 。小鼠面前会出现两个小碗，每个 碗 同时包含不同气味和不同材质的垫料。小鼠需要学会：究竟应该根据“气味”还是“ 材质 ”来判断哪个碗里藏着食物奖励。一开始，正确答案由“垫料材质”决定；但随后规则会突然改变，小鼠必须忽略材质，转而根据“气味”做出选择。这种从一个感觉维度切换到另一个感觉维度的过 程，被称为“注意力转换（attentional switching）”，也是认知灵活性的经典测试方法（图1）。

图1｜小鼠“注意力切换”行为实验，以及抑制蓝斑核后行为表现下降

随后，研究人员利用化学遗传学技术（DREADD） 减弱 蓝斑核神经元 活动 ，观察小鼠会发生什么变化。结果发现，一旦蓝斑核活动受到抑制，小鼠明显更难学会新的规则，它们需要更多次尝试，才能意识到“现在不能再 依靠 垫料了，而应该开始 闻 气味”。更关键的是，即便只是 抑制 蓝斑核 末梢 向前额叶发送信号，也会出现类似 的行为受损 。这说明 了 蓝斑核-前额叶回路对于认知灵活性 的 重要 性（图1）。

图2｜蓝斑核抑制后，更多前额叶神经元参与任务活动

不过，真正让研究人员 有些出乎意料的 ，是随后观察到的神经活动变化。很多人会直觉地认为：神经元越活跃，大脑功能就越强。但这项研究发现，事实可能恰恰相反。研究团队在小鼠前额叶植入微型显微镜， 同时 记录 数十个到上百个 神经元活动后发现：关闭蓝斑核后，并不是前额叶“安静下来”，而是有更多神经元开始参与任务，单个神经元同时编码的信息也变得更多、更混乱（图2）。换句话说，大脑变得“更吵”了。

一个高效的大脑，并不是“更多神经元同时激活”，而是能够维持足够高的“信噪比（signal-to-noise ratio）”。当过多神经元同时参与编码时，信息反而可能变得模糊。研究人员认为，蓝斑核被抑制后，前额叶中的神经网络“噪音”增加了。正常情况下，大脑会让 部分 关键神经元精准参与决策；但当太多神经元同时“发声”时，信息反而变得混乱。这有点像一个原本只有几位核心成员发言的会议，突然变成所有人一起讲话，结果是谁也听不清谁。

进一步分析还发现，正常情况下，小鼠在“刚开始试错”和“真正学会新规则”时，前额叶 的群体性细胞活动 在 高维空间 会呈现出两种明显不同的状态，说明大脑确实会进入不同的“工作模式”。但 抑制 蓝斑核后，这种状态切换明显减弱，不同神经活动模式之间开始变得越来越像。研究团队进一步利用机器学习模型分析神经数据，发现仅根据前额叶神经活动来预测“小鼠是否已经学会新规则”或者“下一次会不会 做对 ”的准确率都显著下降。这说明，蓝斑核被抑制后，前额叶对于“规则切换”的神经编码能力受到了严重影响。

这项研究的重要意义在于，它不仅揭示了认知灵活性的神经机制，也为ADHD、抑郁症、强迫症、精神分裂症等疾病提供了新的研究方向。过去很多研究已经知道前额叶重要、去甲肾上腺素重要，但一直不清楚它们到底如何协同工作。而这项研究从单神经元到神经网络动态层面，揭示了蓝斑核如何帮助前额叶保持“清晰”和“灵活”。

真正高效的大脑，不是所有神经元都在拼命工作，而是在正确的时间 让 神经网络进入正确状态 ， 让 正确的神经元开口说话。而蓝斑核，可能正是维持这种“秩序”的 一个重要 指挥 官 。

https://elifesciences.org/articles/105911

制版人： 十一

参考文献

1. Uddin, L. Q. Cognitive and behavioural flexibility: neural mechanisms and clinical considerations.Nat. Rev. Neurosci.(2021) doi:10.1038/s41583-021-00428-w.

2. Milner, B. Effects of Different Brain Lesions on Card Sorting.Arch. Neurol.9 , 90 (1963).

3. Aston-Jones, G. & Cohen, J. D. AN INTEGRATIVE THEORY OF LOCUS COERULEUS-NOREPINEPHRINE FUNCTION: Adaptive Gain and Optimal Performance.Annu. Rev. Neurosci.28 , 403–450 (2005).

4. Miller, E. K. & Cohen, J. D. An Integrative Theory of Prefrontal Cortex Function.Annu. Rev. Neurosci. 24 , 167–202 (2001).

5. Birrell, J. M. & Brown, V. J. Medial frontal cortex mediates perceptual attentional set shifting in the rat.J. Neurosci.20 , 4320–4324 (2000).

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