Autophagy｜郭春和课题组及合作团队揭示PRRSV逃逸宿主溶酶体抗病毒防御的分子机制

猪繁殖与呼吸综合征病毒（ PRRSV ）是严重危害全球生猪产业的重要病原，具有基因组高度变异、免疫逃逸能力强等特征【1】。 现有疫苗及防控技术难以实现广谱长效的免疫保护。因此，深入解析 PRRSV 与宿主抗病毒系统的互作机制，对阐明病毒致病机理、 研发新型 防控策略具有重要的理论价值与应用前景。

自噬 - 溶酶体系统是维持胞内蛋白稳态、调控天然免疫的核心通路，既是宿主抵御病毒 侵染 的重要防御屏障，也常被各类病毒劫持重塑，为病毒复制与免疫逃逸提供有利 的 胞内环境【2-4】。 LAPTM4A 是定位于晚期内体与溶酶体的四次跨膜蛋白， 在膜蛋白分选、 内吞运输 、糖脂代谢及溶酶体稳态调控中 发挥 重要 作用【5,6】。 此外， LAPTM4A 还被发现 与 肿瘤免疫微环境、巨噬细胞极化、药物反应及肾损伤等病理过程 密切相关【7】。 然而， LAPTM4A 在 病毒 感染过程中的 作 用 仍缺乏 系统阐释。

近日，华南农业大学郭春和教授 课题组 与合作团队 在Autophagy发表题为A CRISPR-Cas9 screen identifies LAPTM4A (lysosomal protein transmembrane 4 alpha) as a key host barrier against PRRSV infection的研究论文。该研究系统解析了LAPTM4A介导宿主抵御PRRSV感染的核心功能，阐明了PRRSV通过结构蛋白GP5靶向降解LAPTM4A、逃逸宿主溶酶体抗病毒防御的全新分子机制。

该 研究 利用 定制化 CRISPR-Cas9 功能筛选体系，并结合 酵母双 杂交实验验证， 首次鉴定 到 LAPTM4A 为抑制 PRRSV 复制的关键宿主因子 。机制研究结果表明， LAPTM4A 可协同调控自噬 起始进程 与溶酶体稳态平衡：一方面通过激活 AMPK-ULK1 信号通路 介 导自噬起始，另一方面调控 MTOR-TFEB 信号 轴维持 溶酶体正常生理功能；通过平衡细胞自噬活化水平与溶酶体降解能力，精 准调控细胞自噬通量，进而构建不利于 PRRSV 侵染 与增殖的胞内环境。

为拮抗宿主的抗病毒防御效应， PRRSV 进化形成了精密的免疫逃逸策略。研究证实， PRRSV 结构蛋白 GP5 可与 LAPTM4A 发生特异性相互作用，进一步招募 E3 泛素连接酶 NEDD4 ， 介 导 LAPTM4A 发生 K63 位泛素化修饰 ； 泛素化修饰 后的 LAPTM4A 可被选择性自噬受体 SQSTM1/p62 识别，继而被转运至自噬 - 溶酶体系统降解，最终导致细胞内 LAPTM4A 蛋白表达水平显著下调。 LAPTM4A 蛋白降解会直接打破细胞自噬 - 溶酶体稳态，引发自噬通路异常活化、溶酶体降解功能缺陷的失衡表型；原本发挥抗病毒作用的自噬 - 溶酶体系统被病毒重编程，转变为促进 PRRSV 侵染 与复制的有利 胞 内环境 。

此外， LAPTM4A 的抗病毒活性不局限于 PRRSV ， 对登革 病毒、 寨卡病毒 、甲型流感病毒等多种 RNA 病毒均具有显著抑制作用，提示 LAPTM4A 是 介 导宿主广谱抗 RNA 病毒免疫防御的重要溶酶体功能调控因子 。

综上，该研究阐明了 “PRRSV GP5-NEDD4-SQSTM1” 轴靶向 降解宿主防御因子的全新逃逸机制，揭示了溶酶体稳态调控在广谱抗病毒中的 重要 作用，为研发宿主靶向、不易耐药的新型抗病毒策略和猪病防控技术提供了重要理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2664607

制版人：十一

参考文献

1 Ma S, Mao Q, Weng S, et al. PRRSV subverts host programmed cell death network for immune evasion.Virulence.2026 Dec 31;17(1):2655108.

2 Chen T, Tu S, Ding L, et al. The role of autophagy in viral infections.J Biomed Sci.2023 Jan 18;30(1):5.

3 Allen EA, Baehrecke EH. Autophagy in animal development.Cell Death Differ.2020 Mar;27(3):903-918.

4 He Z, Yan J, Liu M, et al. Host innate immune antagonism and immune evasion strategies of porcine reproductive and respiratory syndrome virus.Int J Biol Macromol.2025 Sep;322(Pt 1):146756.

5 Grabner A, Brast S, Sucic S, et al. LAPTM4A interacts with hOCT2 and regulates its endocytotic recruitment.Cell Mol Life Sci.2011 Dec;68(24):4079-90.

6 Tian S, Muneeruddin K, Choi MY, et al. Genome-wide CRISPR screens for Shiga toxins and ricin reveal Golgi proteins critical for glycosylation.PLoS Biol.2018 Nov;16(11):e2006951.

7 Geng J, Liang B, Zhang Z, et al. Loss of LAPTM4A inhibits M2 polarization of tumor-associated macrophages in glioblastoma, promoting immune activation and enhancing anti-PD1 therapy.Commun Biol.2025 Jun 11;8(1):909.

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