【Synlett.】酰胺化新型缩合剂，非亲核性、位阻型胺可高效反应！

传统酰胺化依赖酰卤、酸酐、活化酯等羧酸活化方式，亲核性弱 / 位阻大的胺难以反应，且多数偶联试剂副产物难除去、纯化困难。

DCPDC 此前用于 C‑N 偶联【】、吡啶选择性胺化、有机材料合成，但以羧酸为亲核体的亲核取代（SNAr）及酰胺化应用从未被探索。

2026年， Atanu Patra 等人首次报道5,6‑二氯吡嗪‑2,3‑二腈（DCPDC）作为羧酸活化试剂的 酰胺键合成反应 ，高效实现非亲核性、位阻型胺的酰胺键构建。 反应经羧酸与 DCPDC 生成二酯中间体进行。 底物普适性广、可放大、手性保持， 反应副产物水溶性好， 无需色谱纯化即可得高纯度产物。【 Synlett.2026, 10.1055/a-2823-3166 】

反应条件优化

以苯甲酸与 4‑氨基苯甲腈为模板反应进行系统筛选。

最优条件：羧酸（1.2 eq）、DCPDC（0.55 eq）、吡啶（3.0 eq）、1,4‑二氧六环为溶剂50 ℃反应30 min生成活化中间体，再加入胺，100 ℃反应 24 h，产物 4a分离收率95%。

碱：吡啶最优；三乙胺、DIPEA、DMAP、无机碱等收率显著下降，Cs₂CO₃、DABCO 几乎不反应；无吡啶不反应。

溶剂：1,4‑二氧六环最佳；甲苯收率 93%（接近最优），乙腈、THF、DMF 收率降低。

温度：胺解需 100 ℃；50 ℃收率降至 60%，室温仅 22%。

活化试剂：DCPDC 远优于其他常用活化试剂，其他试剂几乎无效。

底物适用范围一、胺的底物拓展

芳香胺：对位吸电子基苯胺86%–96% 收率；给电子基苯胺优异收率；单取代、二取代、邻位位阻苯胺均兼容，位阻产物 4l收率87%。

化学选择性：3‑氨基苯酚优先酰胺化而非酯化，产物 4m 收率83%。

杂芳胺：吡啶、噻唑等杂环胺中等至良好收率，部分需120 ℃完全转化。

脂肪胺：伯/仲/位阻脂肪胺均适用，收率 54%–88%。

手性胺：手性中心构型完全保留，得到手性酰胺 4z、4aa。

二、羧酸底物拓展

脂肪 / 杂芳酸：伯/仲/叔位阻羧酸、吡啶/噻二唑/恶唑杂环酸均兼容，收率71%–97%。

手性羧酸：手性保持，产物 4ak ee 值85%。

局限：该方法不适用于氨基酸的肽键合成。

三、反应拓展

以酚、硫酚替代胺，可合成酯与硫酯，苯甲酸苯酯 4al 收率81%，苯甲硫酯 4am 收率67%。

四、放大反应验证

4.23 mmol 规模合成 4a，经饱和 NaHCO₃淬灭、干燥浓缩，直接得到产物，收率93%，HPLC 纯度 > 98%，无需柱层析。

Procedure for the 4.23 mmol Scale ReactionTo a flame-dried 8 mL vial equipped with a magnetic stir bar were added 5,6-dichloropyrazine-2,3-dicarbonitrile 2 (464 mg, 2.33mmol) and benzoic acid 1a (619 mg, 5.07mmol). The mixture was dissolved in 1,4-dioxane (12.5 mL), followed by addition of pyridine (1.0 g, 1.02 mL, 12.69mmol). The resultant reaction mixture was kept stirring at 50 °C for 30 min. To the stirring solution, 4-aminobenzonitrile 3a(500 mg, 4.23mmol) was added. Then the reaction mixture is placed in a preheated hotplate at 100° C for 24 h. Then reaction mixture was cooled to RT and was diluted with EtOAc (5.0 mL). Then reaction mixture was treated with saturated NaHCO3 solution (2 × 10 mL) and the organic layer were collected, dried over Na2SO4, filtered, and after the solvent was evaporated in vacuo to

obtain N-(4-cyanophenyl)benzamide 4a (874mg, 93%, HPLC purity >98%) as a white solid.

反应机理

机理路径：羧酸在吡啶作用下对 DCPDC发生 SNAr，生成吡嗪二酯中间体 A，该中间体与胺发生胺解得到酰胺，副产物为水溶性吡嗪衍生物。

中间体分离验证：分离得到二酯中间体 A‑1a（收率 38%），与胺反应得到 4a，收率86%，证实中间体存在。

竞争实验：脂肪羧酸活化速率快于芳香羧酸；吸电子与中性苯胺反应活性相当。

作者成功开发DCPDC作为一种独特、操作简便的羧酸‑胺偶联试剂。该方法使用简单经济的偶联试剂，可高效实现挑战性非亲核性与位阻胺的酰胺化，以良好至优异收率得到系列酰胺产物。同时，手性胺与手性酸在反应中均可保持构型，收率与对映选择性优异。

参考资料：DCPDC-Mediated Facile Amide-Bond Formation of Non-Nucleophilic and Hindered Amines；Atanu Patra , Mohana Rao Vippila, Mahua Baishnab, Balaji Deva , Manivannan Muthukumar, Arvind Mathur, Rich Tester； Synlett.2026, 10.1055/a-2823-3166