Sci Adv | 曾汉林、刘肇祺团队合作揭示SF3B1突变“瘤种偏好性”机制：剪接选择性驱动谱系特异性RAS激活

在肿瘤基因组学研究中，一个长期存在却缺乏统一解释的核心问题是：为何同一驱动基因在不同肿瘤类型中呈现出高度特异的突变位点偏好性？这一现象广泛存在于多类致癌基因中，但其背后的分子机制始终不清。RNA剪接体核心因子SF3B1正是其中最具代表性的案例—其突变在多种肿瘤中高频发生，但不同热点位点却呈现出鲜明的谱系选择性：R625突变高度富集于黑色素瘤，而K700E则主要见于血液系统肿瘤。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科/上海精准医学研究院曾汉林团队联合中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）刘肇祺团队，在Science Advances发表题为 Spliceosomal Mutation Drives Melanoma Tumorigenesis via Lineage-Specific RAS Activation 的研究论文。该研究围绕“突变位点偏好性”这一基础科学问题，首次从RNA剪接序列选择性的角度，系统揭示了SF3B1不同热点突变在不同肿瘤谱系中发挥差异化致癌作用的分子基础。

从“突变分布”到“机制分型”：不同热点突变定义不同剪接程序

基于COSMIC数据库分析，研究团队首先确认SF3B1热点突变具有显著的谱系分布差异：K700突变主要富集于血液系统肿瘤，而R625突变则显著集中于黑色素瘤（包括葡萄膜及皮肤黑色素瘤）。这一分布特征提示，不同突变位点可能通过差异化机制驱动特定肿瘤发生。为此，研究进一步构建了SF3B1 R625与K700突变的黑色素细胞及血液肿瘤细胞模型，并结合跨癌种RNA测序数据进行系统分析。结果发现，两类突变均可诱导广泛的异常3'剪接位点（3’ss）使用，但其异常剪接谱存在显著差异，且这一差异独立于细胞来源本身。包括MAP3K7、PPP2R5A在内的多个经典靶基因，在不同突变背景下呈现出差异化剪接模式。这一结果表明，决定剪接输出的关键因素是“突变位点本身”，而非肿瘤类型，从而将问题从“表型差异”提升至“突变功能编码差异”的机制层面。

机制解析：poly-A序列决定R625突变的剪接选择优势

在机制层面，研究进一步解析了这一差异的来源。通过序列分析与minigene功能验证，团队发现：SF3B1R625突变相较K700E更倾向于识别cryptic剪接位点上游富含poly-A序列的branch point区域。这些连续腺苷不仅作为潜在的branch point位点，还可提供“冗余选择”，显著增强剪接体对异常位点的利用效率。这一发现建立了清晰的分子逻辑链条：序列特征（poly-A富集） → branch point选择 → cryptic 3’ss激活 → 基因特异性异常剪接。更重要的是，由于不同基因在这一序列特征上的分布不均，这种“序列依赖性剪接偏好”直接决定了不同突变所作用的靶基因集合。

谱系特异性致癌：异常剪接精准重编程RAS信号通路

在功能层面，这一剪接偏好被精准转化为谱系特异性的致癌信号输出。研究发现，在黑色素瘤相关背景中，RAS通路负调控因子NF1的pre-mRNA恰好富含poly-A特征的cryptic剪接位点，从而成为SF3B1R625突变的优先靶点。R625突变通过诱导NF1异常剪接并触发NMD降解，导致NF1蛋白显著下调，进而解除对RAS信号的抑制，持续激活MAPK通路并促进肿瘤生长。同时，RASA1等其他RAS抑制因子亦受到类似调控，进一步放大该信号轴的激活效应。结合体内外实验，研究系统证明：SF3B1R625突变较K700E具有更强的RAS/MAPK通路激活能力及肿瘤促进作用，从而解释了其在黑色素瘤中的选择性富集（图一）。

图一：本研究示意图

本研究的核心发现在于，以“突变位点偏好性”这一经验性观察为切入点，发现其可解释的分子机制，并明确了一个具有普适意义的研究思路：基因序列特征决定剪接易感性，而剪接选择性进一步决定突变的致癌输出与肿瘤谱系特异性。这一“序列—剪接—功能—肿瘤类型”的模型，不仅解释了SF3B1突变的分布规律，也为理解其他驱动基因在不同肿瘤中的选择性提供了全新视角。

同时，在临床层面，该研究提示：SF3B1突变不应被视为单一分子事件，而应基于具体突变位点进行功能分型。针对SF3B1R625突变黑色素瘤，其对RAS/MAPK通路的高度依赖性提示，靶向RAS-MEK轴及其旁路可能成为重要治疗策略。同时，直接干预异常剪接或靶向SF3B1突变复合体，也为未来治疗提供了新的可能路径。

上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科/上海精准医学研究院曾汉林研究员及中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）刘肇祺研究员和邢培琪博士为本研究的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科姜芮昕医师、中国科学院北京基因组研究所邢培琪博士为共同第一作者。该研究得到了上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科张燕捷主任、附属瑞金医院叶静研究员、精准院雷鸣及黄晶研究员、加州大学旧金山分校及犹他大学亨茨曼癌症研究中心等国内外多中心科研及临床团队的合作支持。

(注：曾汉林课题组现长期面向海内外招聘博士后，诚邀具有肿瘤学、免疫学及生物信息学背景的青年学者加盟，共同推进肿瘤可塑性、微环境及耐药等领域的研究。课题组主页：https://www.shipm.cn/list/464/page_1.html)

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原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz8289

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