Nature | 点击化学诞生25周年：一场被低估的化学反应革命

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（来源：DrugAI）

在2001年，三位化学家——Kolb、Finn和Sharpless——在《Angewandte Chemie》上发表了一篇看似“理想化”的综述文章，提出了一种全新的化学理念：click chemistry，即“点击化学”。他们认为，理想的化学反应应当像点击鼠标一样简单、高效、可靠，能够在水中快速将两个分子“点击”在一起，且不产生任何有害副产物。这一构想当时被一些同行讥讽为“误导性的宣传噱头”，甚至被批评为“多余且不受欢迎的炒作”。

然而，25年后的今天，点击化学不仅成为化学合成领域的基石之一，还助力Sharpless、Meldal和Bertozzi三位科学家共同摘得2022年诺贝尔化学奖。这篇文章，就带你回顾这场悄然改变世界的化学反应革命。

Carolyn Bertozzi、Morten Meldal 和 Barry Sharpless（从左到右）

什么是“点击化学”？——像搭积木一样精准的分子连接术

点击化学的核心理念并不复杂，却极具野心：它要求反应具备模块化、适用范围广、产率极高、副产物无害，并且能够控制分子的三维空间结构。为了实现这些高标准，Kolb等人建议，化学家不应一味模仿自然界中构建碳-碳键的生化反应，因为这类反应热力学驱动力弱，难以操控，现代酶经过数十亿年进化才勉强高效完成。相反，点击化学应聚焦于热力学驱动力强的反应，尤其是那些在水相中形成碳-杂原子键的过程，比如氮和氧等常见杂原子的参与。这样一来，反应不仅高效，而且环境友好，能够在水中顺利进行，极大降低了有机溶剂的使用和废弃物的产生。

从药物筛选到跨界革命：点击化学的逆袭之路

点击化学最初的目标，是为了解决药物发现中效率低下和浪费严重的问题。当时的制药行业流行“固相合成法”，将分子附着在微珠上逐步反应，尽管产率高，但试剂消耗巨大，流程冗长。Kolb等人提出的点击化学理念，鼓励化学家重新审视那些古老但高效的反应，尤其是形成碳-杂原子键的过程，以期更有创意、更少浪费地构建化合物库。尽管初期遭遇冷嘲热讽，Sharpless团队很快在2002年报道了最著名的点击反应——铜催化叠氮-炔烃环加成反应（CuAAC）。这一反应能够选择性连接叠氮基团和炔基，形成稳定的三唑环，操作简单、产率极高，几乎完美契合点击化学的所有标准。几乎同一时间，Meldal团队也独立发现了这一反应，两人因此共享了诺贝尔奖的荣誉。

不止于药物：点击化学如何“破圈”进入生命与材料领域

点击化学带来的变革远超出药物筛选的范畴。在生物学领域，Bertozzi及其团队在2000年提出了另一个革命性概念——生物正交化学，即在不干扰生命体系正常代谢的前提下，在活细胞甚至动物体内进行点击反应。她开发的Staudinger连接反应同样以叠氮基团为关键中间体，既安全又高效，很快成为连接活体中生物分子的首选工具，用于追踪细胞过程、递送药物甚至研究疾病机制。生物正交化学如今已是化学生物学的支柱之一，Bertozzi也因此获得2022年诺贝尔化学奖。即使在无法兼容生命体系的点击反应中，例如需要铜催化的CuAAC，也已成为蛋白质组学实验中的标准流程，帮助科学家系统研究细胞中产生的全部蛋白质。

与此同时，点击化学也在材料科学领域大放异彩。研究人员利用点击反应合成了极其复杂的聚合物支架，精准修饰纳米颗粒的特定部位，并将功能分子附着在电极、二氧化硅等催化剂材料表面。这些高精度、高复杂度的修饰手段，催生了诸多现实应用，例如用于临床试验的聚合物-药物偶联物，以及下一代锂金属电池的关键组件。可以说，从药物递送到能源存储，点击化学已经渗透进现代科技的方方面面。

结语：25年，点击化学仍在续写奇迹

如今，点击化学和生物正交反应仍然是推动有机化学方法学发展的重要动力。Sharpless及其团队在2014年报告了硫（VI）氟化物交换反应，在2023年又推出了磷氟交换反应，持续拓展点击化学的边界。

即使在四分之一世纪后的今天，点击反应依然在丰富化学家的工具箱，塑造着研究者对“新旧反应”的思考方式，并加速着从纸面构想到实验台、从细胞到动物乃至人体的转化进程。正如文章作者Davis和Sletten所言，点击化学不仅是一项技术，更是一种思维方式的胜利——它告诉我们，最简单、最可靠的连接，往往最能改变世界。

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