科学通报 | 链行走策略实现非相邻立体中心的立体发散构筑

手性分子的立体发散性合成在不对称催化、药物研发与农化分子设计中始终占据核心地位. 不同对映体因在三维空间中的构型不同, 往往体现出完全不同的生理性质, 从靶点结合方式到代谢路线均可能呈现显著差异, 这直接影响化合物的生物功能、药理效应甚至毒性表现 [1] . 因此, 能够根据需求构建全部可能立体异构体尤其重要, 它不仅能加速先导化合物筛选, 更直接关系到复杂活性分子的结构优化与构效关系研究. 然而, 在单一反应中构建含有多个非环立体中心的骨架仍是一项长期未解的挑战, 特别是当两个立体中心并非邻位, 而是相隔1,3-或1,4-位置的非相邻关系时, 难度显著增加. 此类“远距离立体控制”问题因涉及多步构型传递、过渡态能量差微弱、金属中心与底物相对空间关系不断变化等因素, 使传统策略难以胜任.

过去十余年中, 相邻1,2-立体中心的精确构筑得到了快速发展, 各类金属催化加成、环化与串联合成策略层出不穷. 然而在非相邻立体中心方向, 相关研究仍处于发展早期阶段, 大多数方法通常只能获得两种相对立体构型中的一种, 远未达到“可随意构建全部立体异构体”的理想状态. 为拓展立体化学空间, 一些研究者提出了“双催化立体发散”策略 [ 2 ~ 6 ] , 即利用两种完全不同的手性催化剂分别控制两个立体中心的构型, 使得通过组合两类催化剂, 可以构建全部四种立体异构体. 从概念上讲, 该策略能够实现立体信息的独立控制, 但在实际运行中存在明显瓶颈: 两个催化剂需要在同一反应体系中保持稳定活性, 而催化剂之间常出现配体交换、金属竞争或相互抑制的问题; 此外, 两套手性环境与底物之间的协同作用往往难以精确匹配, 使得反应窗口非常狭窄, 能适用的底物与反应类型十分有限. 因此, 即便已有代表性成功案例, 它们大多局限于环状手性中心或轴手性体系, 对于柔性链状结构的构建远远不够普适( 图1(a) ). 基于上述局限性, 亟需发展能够在单一催化体系中实现远程多立体中心精确构筑的新策略.

图 1 非相邻立体中心的立体发散构筑. (a) 双催化策略: 精准合成各立体异构体. (b) 本研究设计: 链行走策略实现非相邻立体中心的立体发散构筑. (c) 本工作: 镍催化三取代烯烃迁移氢烷基化. 图片来自参考文献 [11]

要解决这一难题, 需要突破传统“局部立体诱导”的思路, 让催化剂具有在碳链上“移动”的能力, 使其能够在一个反应通道中连续完成不同位置的立体控制任务. 链行走(chain walking)策略的兴起正为此提供了全新的可能性 [ 7 ~ 10 ] . 链行走的核心是金属-烷基中间体经由连续β-H消除与再插入步骤沿烷基链迁移, 使金属能够从烯烃原始加成点移动到更远的位置. 在合适的设计下, 这一迁移行为既可用于调控碳链上不同位置的反应活性, 也可成为实现远程立体中心构建的关键步骤. 特别是对于柔性脂肪链结构而言, 链行走提供了前所未有的立体调控自由度.

然而, 要让链行走真正承担远程立体诱导的任务, 仍需克服多重困难. 首先, 多取代烯烃位阻较大, 与过渡金属的配位能力弱, 使得初始的氢金属化步骤本身就不易发生; 其次, 烯烃两侧取代基若均为一级烷基, 其立体或电子差异极小, 使得区分烯烃的前后手性面变得十分困难; 此外, 链行走过程中金属不断远离手性配体所在的局部环境, 使得初始立体信息的保留和传递变得更加困难; 最后, 金属迁移至远端后还需完成一个具有高对映选择性与非对映选择性的交叉偶联步骤, 而这一过程同时涉及区域选择性与立体选择性的双重挑战, 并且初始生成的手性中心可能会对后续反应产生不利的偏向性. 因此, 要实现“单催化剂—多立体步骤”的概念式反应, 需要从催化剂结构、配体选择、底物设计和反应动力学等多方面实现精巧配合.

基于上述思考, 我们设计了一种结构简单但功能多元化的镍催化体系, 通过单齿导向基元与手性配体的协同作用, 使整个迁移官能化过程保持清晰的立体诱导轨迹. 该体系能够实现三取代烯烃的不对称迁移氢烷基化反应, 在单一反应体系中构筑含1,3-或1,4-非相邻立体中心的三维非环骨架, 并且能够通过简单调控烯烃的 E / Z 几何构型与配体的 R / S 绝对构型, 获得全部四种立体异构体. 这是链行走领域首次明确展示的正交立体调控模式, 相关研究成果日前发表于 Nature Chemistry [11] . 密度泛函理论(DFT)进一步证明, 催化剂在整个反应循环中连续介导氢金属化、β-H消除、烯烃再插入及末端交叉偶联等多个立体专一步骤, 每个步骤均受到催化剂手性环境的影响, 从而使非相邻立体中心的形成具备高度可控性.

总体而言, 这一链行走主导的镍催化体系不仅在策略层面突破了传统立体诱导的局限, 也为远距离双立体中心的不对称构建展现出成为更通用、可预测策略的潜力. 随着链行走在其他金属体系与官能团化反应中的进一步延展, 未来有望开发出更多可构建更长距离、多立体中心的级联反应, 为合成化学探索更丰富的三维分子结构提供持续动力.

参考文献

[1] Rentsch K M. The importance of stereoselective determination of drugs in the clinical laboratory . J Biochem Biophys Methods , 2002 , 54: 1 -9

[2] Krautwald S, Sarlah D, Schafroth M A, et al. Enantio- and diastereodivergent dual catalysis: α-allylation of branched aldehydes . Science , 2013 , 340: 1065 -1068

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[5] You C, Shi M, Mi X, et al. Asymmetric α -allylic allenylation of β -ketocarbonyls and aldehydes by synergistic Pd/chiral primary amine catalysis . Nat Commun , 2023 , 14: 2911

[6] Zhang J, Luo Y, Zhang E, et al. Synergistic Pd/Cu-catalyzed 1,5-double chiral inductions. J Am Chem Soc, 2024, 146: 9241−9251.

[7] Sommer H, Juliá-Hernández F, Martin R, et al. Walking metals for remote functionalization . ACS Cent Sci , 2018 , 4: 153 -165

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[9] Wang Y, He Y, Zhu S. NiH-catalyzed functionalization of remote and proximal olefins: new reactions and innovative strategies . Acc Chem Res , 2022 , 55: 3519 -3536

[10] Han J, He R, Wang C. Transition metal-catalyzed asymmetric three-component dicarbofunctionalization of unactivated alkenes. Chem Catal, 2023, 3: 100690.

[11] Ju G, Yan X, Bai H, et al. Stereodivergent construction of non-adjacent stereocentres via migratory functionalization of alkenes . Nat Chem , 2025 ,: doi: 10.1038/s41557-025-01994-7

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