重磅！兰州大学，今日Science！

来源：测试云平台

吲哚广泛存在于药物和天然产物中。在此，兰州大学曾会应教授和加拿大麦吉尔大学李朝军院士等人报道了一种以色胺衍生物为底物、通过侧链酰胺的光反应实现的分子内骨架编辑反应，该反应能够同时实现吲哚C2位的区域选择性单碳替换与取代。

同时，该策略不仅实现了吲哚C2位的氘代、烷基化、芳基化和酰基化，还能够在骨架中引入13C标记的碳原子，通过四条步骤完成复杂单萜吲哚生物碱奎布拉胺的全合成，突显了该方法的应用价值。

实验研究与密度泛函理论计算共同揭示了一条涉及级联[2+2]环加成、逆[2+2]开环、脱羰和环化的反应路径，从而在原子层面上阐明了反应历程。

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研究背景

分子编辑技术是有机合成领域的一项革命性进展，正从根本上改变复杂分子的构建方式。与资源密集、耗时冗长的传统从头合成相比，后期分子编辑具有直接修饰现有分子骨架以实现结构多样性的优势。

尽管早期研究聚焦于外围C–H键的区域选择性修饰，但近期骨架编辑技术的进展已能通过原子水平的插入、删除和替换操作，精确重塑分子核心结构。这些发展为多样化分子骨架以及推进药物研发开辟了新途径。

在具有生物相关性的骨架中，吲哚杂环因其在药物分子和天然产物中的广泛存在，已成为验证骨架编辑技术的核心模型体系。目前全球已有超过70种基于吲哚的药物获批用于临床。然而，吲哚芳香体系在标准条件下的内在稳定性，需要使用高反应活性的试剂来引发初始的去芳香化。

主流策略源于Ciamician–Dennstedt反应，该反应利用卡宾中间体进行碳原子插入和扩环（图1A）。后续研究优化了卡宾前体的生成方案，提高了反应的选择性、底物兼容性和产率。

同时，由氮烯介导的氮原子插入反应也已被成功开发。最近，Studer团队在该领域取得突破，实现了由C–N原子替换介导的吲哚骨架编辑。他们利用开环或关环策略，成功地将吲哚转化为吲唑和苯并咪唑。

尽管基于卡宾和氮烯的策略推动了吲哚骨架编辑的进展，但它们依赖于高活性中间体，这给控制区域选择性和防止副反应带来了固有挑战。此外，通过开环或关环策略进行吲哚骨架编辑通常需要多步合成步骤。

研究内容

本文探索了一种分子内反应序列来破坏吲哚芳香性，再通过环化-再芳香化过程实现精确的骨架编辑。色胺衍生物广泛存在于天然产物和药物中，其吲哚C3位上的乙胺侧链可引导分子内反应，因此是理想的底物（图1B）。

作者的策略通过四个连续步骤实现了吲哚C2位的单碳替换：(i) 负载：通过酰胺化反应，将带有目标官能团的羧酸连接至色胺侧链。(ii) 解锁：通过分子内[2+2]光环加成反应生成张力氧杂环丁烷中间体，随后经逆[2+2]开环断裂吲哚骨架。

这两个光过程可能建立一个光稳态。(iii) 移除：光诱导脱羰反应 (52) 打破此平衡，驱除CO，移除原有的碳单元。(iv) 环化-再芳香化：酸促进烯胺互变异构为亚胺离子，再经苯胺亲核进攻形成稠环中间体；随后，由芳香化驱动的吡咯烷环开环重构吲哚骨架（图1C）。

值得注意的是，后三步在一个反应中自主连续进行。该策略实现了吲哚C2位的后期官能团化，并建立了一种通过单碳原子替换将同位素标记碳精确引入吲哚骨架的方法。此外，该策略开创了创新方法，将吲哚衍生物的骨架编辑拓展至分子内转化。

与光化学骨架编辑策略相比，Frost和Wick仅通过经典热力学方法报道了一个单一底物，且产率较低。尽管这两种方法都实现了C2-烷基化色胺的净转化，但其底层机制存在根本差异：早期工作依赖于强酸催化的Bischler-Napieralski环化，而本文的策略在温和光化学条件下实现直接的C–C键断裂与重组，从而提高了转化的整体效率。

图1：吲哚骨架编辑策略。

图2：C2功能化吲哚衍生物的范围。

图3：取代色胺衍生物的范围。

图4：全合成过程。

图5：反应机理的研究。

结论展望

综上所述，本文开发了一种吲哚骨架编辑的分子内串联策略，能够在吲哚C2位实现精确的单碳替换并同时进行官能团化。

该进展的核心在于巧妙利用色胺的乙胺侧链作为内置连接体，促进了依次进行的反应过程：从底物负载开始，随后是三个自主步骤——光环加成介导的骨架解锁、脱羰和环化——所有这些均在一个反应内高效完成。

该方法具有卓越的官能团耐受性，能够兼容电子性质多样和空间位阻各异的取代基，包括芳基、烷基链、酰基、同位素标记部分以及生物活性片段，同时还能实现药物、多肽和天然产物衍生物的修饰。

通过结合温和绿色的反应条件、操作简便性、高可控性和官能团多样性，本文策略拓展了传统的骨架编辑模式，为药物发现和天然产物合成中的分子快速多样化提供了一个通用平台。

文献信息

Ling Zhang, Yatao Lang, Zhen Luo, Xinlong Han, Huiying Zeng, and Chao-Jun Li,Precision indole skeletal editing for single-carbon replacement,Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec3587

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