默沙东/卫材“王炸”III期折戟

默沙东的Welireg（贝组替凡）在难治性和早期肾癌二线和辅助治疗两项试验中接连告捷之后，外界对这款重磅候选药进军一线治疗便寄予了厚望。然而公司披露的III期Litespark-012结果显示，在晚期肾透明细胞癌（ccRCC）一线治疗中，于Keytruda（帕博利珠单抗）联合Lenvima（仑伐替尼）方案基础上加用Welireg，无论是无进展生存期还是总生存期均未显示出改善。默沙东和卫材这款“王炸组合”最终折戟于3期。

“必胜局”变“惊天雷”

贝组替凡是全球首个HIF-2α抑制剂，通过选择性阻断HIF-2α与HIF-1β形成转录复合体，抑制VHL-HIF信号通路下游VEGF等促血管生成基因表达，从而干预肿瘤缺氧驱动的血管生成与细胞增殖过程。

贝组替凡基础信息

来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心

该药于2021年首次获FDA批准用于VHL病，2023年底正式进军肾癌治疗，2025全球销售额达7.16亿美元，同比增幅41%。

2024年11月，NMPA批准贝组替凡片（国药准字HJ20240135）上市。适用于治疗不需要立即手术治疗的von Hippel-Lindau病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的成人患者。

贝组替凡获批信息

来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心

2025年ESMO大会上，KEYMAKER-U03研究的子研究03A曾让整个泌尿肿瘤圈为之振奋。在评估多种帕博利珠单抗三联疗法的伞式研究中，贝组替凡+帕博利珠单抗+仑伐替尼的三联组合交出了一份惊艳的答卷：客观缓解率78%，完全缓解率达12.5%（接近标准双药方案的两倍），中位无进展生存期长达31.8个月，比对照组26.3个月显著延长，疾病进展或死亡风险降低了55%（HR=0.45）。当时，业内几乎一致认为，HIF-2α抑制剂的加入将为一线肾癌治疗掀开新篇章甚至终结肾癌化疗时代。

然而，III期LITESPARK-012试验结果无疑给这个猜想泼了一头冷水。该试验旨在评估针对晚期RCC患者的一线联合治疗方案，具体包括两种组合：其一是三联疗法，由默沙东的抗PD-1疗法帕博利珠单抗、卫材的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼以及默沙东同类首创的HIF-2α抑制剂贝组替凡共同组成；另一方案则评估了MK-1308A（即帕博利珠单抗与在研抗CTLA-4抗体quavonlimab的复方制剂）联合仑伐替尼的效果。两种联合方案均与帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案进行对比。

结果显示，上述两种联合方案在一线治疗晚期RCC患者时均未能达到无进展生存期和总生存期这两项双主要终点。联合方案的安全性特征与此前各项研究中观察到的单药及帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案的安全性特征基本一致。

三联方案的失败，源于贝组替凡作为“加法项”未能带来足够宽的疗效增量；而CTLA-4组合的失利，则再次印证了Exelixis Cosmic-313研究已经发出的警告——在PD-1的强势底盘上叠加CTLA-4抑制剂，非但不能线性提升疗效，反而可能因毒性叠加而适得其反。

联合用药背后的“加法陷阱”

在VHL综合征相关肾癌中，贝组替凡几乎改写了这个罕见病种的诊疗格局。而在更广阔的散发性ccRCC中，HIF-2α通路的驱动地位同样无可争议——约90%的ccRCC存在VHL基因失活导致的HIF累积。

从机制上讲，把HIF-2α抑制剂推到一线，叠加PD-1和VEGFR-TKI，逻辑上是成立的，但Litespark-012的失败提示我们，“加法”并不总能换来“乘数效应”。因为并非所有靶点叠加都能线性提升疗效，毒性叠加、药物拮抗、生物标志物筛选缺失，都可能在III期阶段让精心设计的组合拳打空。

其次是肾癌一线治疗的“内卷”或许已经触及“天花板”。现有的PD-1+TKI双联方案已经将PFS推到了20-24个月、OS推到了50个月以上的高位。这是什么概念？放在十年前，晚期肾癌一线治疗的中位PFS不过8-11个月（舒尼替尼时代）。如今，这个数字已经翻了两倍多。任何新增药物要在统计学上“打赢”，不仅需要实打实的疗效增益，还需要这个增益幅度足够大、足够持续，才能穿过统计学周期。

更关键的是，Litespark-012的样本量高达1688例。在如此大的样本量下，早期研究中观察到的PFS优势很可能被“稀释”——因为随着样本扩大，患者群体的异质性增加，三联方案的增量获益在不同亚组中表现不一，最终导致整体效应不显著，使二线期的惊艳信号在一线遭遇“均值回归”。

对于卫材而言，仑伐替尼在K药的护航下已经成为一线ccRCC的黄金标准之一，任何三联方案的失败都是对这一标准地位的变相确认。而对于默沙东，贝组替凡是其寄予厚望的“重磅接班产品”，需要一个一线适应症来将其销售预期推上高位。LITESPARK-012的失利，让贝组替凡从“潜在标准治疗基石”退回到“重要但非颠覆性的补充角色”。这次，默沙东终究没能从“PD-1+TKI”的黄金底盘中榨出额外收益。

值得注意的是，默沙东强调，LITESPARK-012的失败不影响贝组替凡在其他LITESPARK项目中的推进，包括与卫材联合开展的研究。此外，基于LITESPARK-011的二线适应症申请正在FDA审评中。

“王炸组合”一线折戟，给正在追赶的Arcus及其HIF-2α抑制剂casdatifan也提了个醒。现在回头看，吉利德去年放弃casdatifan的选择权，或许不完全是“短视”。

肿瘤药物的开发从来不是简单的升级打怪，在PD-1和TKI已经筑起的高台之上，下一波突破或许不在“加法”，而在“减法”——找到那些真正能从强化治疗中获益的亚群，让剩下的人免于过度治疗。

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