从“活不过2年”到病情稳定可控！这些新型糖尿病疗法，正在改写数亿患者的人生

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。

四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。

尿液变甜的疾病

早在3000多年前，古埃及的医生在纸草文献中记载了一种奇特的病症。患者“多尿、消瘦”，他们的尿液还能引来蚂蚁，因此被称作“蜜尿病”。公元二世纪，古希腊医师阿莱泰乌斯（Aretaeus）则以“diabetes”一词来形容患者体内液体似乎不断流失的状态。这些零散的临床观察，构成了人类对糖尿病古老的描述。

17世纪，英国医生托马斯·威尔斯（Thomas Willis）提出了“diabetes mellitus”一词从医学上特指这类让尿液变甜的疾病，即“糖尿病”。但在当时，研究者们并不清楚身体为何会失去对糖的控制。

直到19世纪末，糖尿病的根源开始有了眉目。科学家发现胰腺中可能存在某种能“平衡血糖”的特殊物质。1921年，这种“神秘因子”水落石出。外科医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）在实验狗的胰岛组织中，提取到了能迅速降低血糖的成分。随后，与生理学家约翰·麦克劳德（John Macleod）合作，他们制得了可用于人体的胰岛素。凭借这项开创性的发现，两人在仅仅两年后就获得了诺贝尔生理学或医学奖。

▲胰岛素分子结构（图片来源：PubChem）

胰岛素的发现是糖尿病治疗史上的重要里程碑。不过在早期，胰岛素的生产困难重重，直到重组DNA技术的出现改变了这一局面。利用该技术，研究者能利用细菌来生产胰岛素，大幅提升了胰岛素的产量。

1982年10月，美国FDA批准了优泌林（Humulin）上市，这是首个生物合成人胰岛素产品。此后，多种胰岛素类似物陆续获批，帮助糖尿病患者控制血糖。

胰岛素类似物的出现彻底改写了糖尿病的治疗格局，尤其是将致命的1型糖尿病转变为可控慢性病。在漫长的研究历程中，科学界已经知道糖尿病包含了两种不同的机制：1型糖尿病由免疫系统错误攻击胰岛β细胞所导致，患者的胰岛β细胞被破坏，难以产生胰岛素；2型糖尿病则多源于胰岛素抵抗导致的胰岛素敏感性降低，以及胰岛β细胞功能减退。

在发现胰岛素之前，1型糖尿病几乎是不治之症。根据美国医生埃利奥特·乔斯林（Elliott Joslin）在1910记录的临床数据，大部分1型糖尿病的患儿在确诊后的1.4年内就会死亡。2型糖尿病的症状相对“温和”，但患者后期也会面临多种并发症，常常过早死亡。针对2型糖尿病的致病机制，科学界已经发现了多个治疗靶点，这也催生了不同机制的疗法诞生。

图片来源：123RF

开创口服药物“降糖”时代

其中一条治疗2型糖尿病的策略，是通过口服药物来刺激身体自身调节血糖的能力。

20世纪40年代末，德国研究人员在实验中意外发现，一些实验动物在服用抗菌磺胺药后出现了低血糖反应。起初他们认为这只是偶然，但随后法国科学家马塞尔·雅诺（Marcel Janbon）等人证实，这类化合物能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。于是，一类全新的降糖药——磺脲类（sulfonylureas）药物诞生了。

磺脲类药物通过与胰岛β细胞表面ATP敏感性钾通道结合，使细胞膜去极化，从而促进胰岛素的释放。相比于注射胰岛素，这一机制简单而有效，让患者无需注射即可维持血糖水平。

几乎同一时期，另一条治疗思路也在悄然萌芽。20世纪50年代，双胍类（biguanides）化合物引起了科学家们的关注。早在数十年前，就有科学家观察到胍类（guanidine）能降低血糖，只可惜其毒性过强，不得不弃用。作为其衍生物，双胍类化合物不仅能降低血糖，还能减少肝脏的升糖作用、增加肌肉对葡萄糖的摄取，从而改善胰岛素敏感性。

二甲双胍分子结构（图片来源：PubChem）

在双胍类药物中，二甲双胍表现出独特优势。临床证据显示，二甲双胍不仅能有效控制血糖，还能显著降低心肌梗死和总死亡风险，这也让这类降糖药有了新用途。如今，这款“老药”的潜在适应症早已超出糖尿病本身，其在心血管疾病、癌症乃至抗衰老领域的治疗前景受到广泛关注。

从降糖到全身性代谢调控

随着分析技术的发展，科学界逐渐认识到，糖尿病或许不只是“血糖病”，更可能反映了整个代谢系统的失衡。这种认识也促使人们在胰腺之外的器官中，找到治疗糖尿病的新靶点。

19世纪30年代，比利时科学家从树皮中提取了一种晶体化合物——根皮苷（phlorizin）。他们起初想验证这种分子是否能用于治疗发热，结果却意外发现实验动物的尿液变“甜”了。大约半世纪后，这一结论在犬类实验中得到了确认。

根皮苷看似“制造”了糖尿病症状，但有研究者推测：如果这种物质能主动促进糖分随尿液排出，那么它很可能阻断了肾脏对葡萄糖的重吸收，因此或许能降低血糖。

进入上世纪70年代，随着蛋白分析技术发展，科学家发现了钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2在肾近端小管中负责约90%的葡萄糖再吸收。阻断SGLT2时，会出现与根皮苷几乎一致的效果——产生“糖尿”。于是，当科学家们回过头来分析根皮苷，他们发现这种分子正是抑制了SGLT1/2的功能。

尽管根皮苷由于结构不稳定、靶点不单一，无法直接使用，但它证明了通过调控SGLT2蛋白来影响肾脏重吸收的可行性。此后，多家药企的研究团队也通过改造根皮苷的糖苷结构，合成了稳定、可口服的选择性SGLT2抑制剂。

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2013年，Invokana（卡纳格列净，canagliflozin）成为首个获FDA批准上市的SGLT2抑制剂；此后，FDA又相继批准Farxiga/Forxiga（达格列净，dapagliflozin）、Jardiance（恩格列净，empagliflozin）、Steglatro（艾托格列净，ertugliflozin）、Brenzavvy（贝格列净，bexagliflozin）等多款SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病。在中国，也有瑞沁️（恒格列净，henagliflozin）、惠优静（加格列净，janagliflozin）等SGLT2抑制剂获批上市。

最初，这些SGLT2抑制剂被视作单纯的“排糖药”，但临床研究却揭示了附加收益：它们不仅能有效控制血糖，还显著降低了糖尿病患者的心力衰竭风险，并且延缓了肾功能衰退。上述药物不仅突破了传统降糖药的认知框架，也让心肾保护成为评估新药疗效的重要指标。

近半个世纪的GLP-1探索之旅

治疗2型糖尿病的另一类靶点，位于人体的肠道中。

1932年，比利时生理学家Jean La Barre在实验中观察到，将动物的肠道提取物注射给另一只动物，可以刺激后者的胰岛素分泌。La Barre将这种假想中的物质称为“incretin”，意为“促进分泌的因子”。不过，由于缺乏直接证据，这个过于超前的观点很快被遗忘，直到40多年后才被重新拾起。

20世纪70年代末，麻省总医院的内分泌学家乔尔·哈本纳（Joel Habener）博士正带领团队研究编码胰高血糖素的基因。利用刚刚兴起的重组DNA技术，研究团队克隆出胰高血糖素前体基因的序列。令他们感到意外的是，这个基因编码的不仅有胰高血糖素，还有一类此前未知的肽序列。他们猜测，该基因在不同组织中可能被加工成不同激素。

1982年，哈本纳团队在论文中证实了这一猜想。他们确认在肠道中分泌的激素可以促进胰岛素释放、降低血糖，并将其命名为胰高血糖素样肽（Glucagon-Like Peptides，简称GLPs）。

接下来的几年，在哈本纳实验室，对这类激素的关键性研究突破陆续涌现。年轻的斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）博士确定了GLP-1的活性片段——GLP-1（7-37），明确了GLP-1能以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌；丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）博士则进一步发现，GLP-1不仅是促胰岛素因子，还能促进胰岛β细胞的增殖。几乎同一时期，丹麦医生延斯·霍尔斯特（Jens Holst）也独立证实了GLP-1的存在及降糖作用。

由此，La Barre在半个多世纪前的猜想落地，GLP-1成为治疗2型糖尿病的潜力靶点。

不过，GLP-1疗法的早期探索也遇到了挑战。GLP-1在体内的半衰期只有几分钟，很快就被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。这意味着直接注射天然GLP-1无法实现有效的治疗。

科学家们由此在两条平行路线上展开了探索：一条是寻找DPP-4抑制剂，让体内自身分泌的GLP-1更持久地发挥作用；另一条是设计更加稳定的GLP-1类似物，使其能在体内维持更久。

最终，这两条路线都结出了硕果。

图片来源：123RF

2006年，首个DPP-4抑制剂Januvia（西他列汀，sitagliptin）正式获FDA批准上市。它通过延长体内GLP-1的作用时间，温和地促进胰岛素分泌，副作用少、低血糖风险低。此后数年，Onglyza（沙格列汀，saxagliptin）、Tradjenta（利格列汀，linagliptin）、Nesina（阿格列汀，alogliptin）、瑞泽唐（瑞格列汀，retagliptin）、倍长平（考格列汀，cofrogliptin）、信立汀（福格列汀，fotagliptin）、盛捷维（森格列汀，cetagliptin）、善泽平（普卢格列汀，prusogliptin）等DPP-4抑制剂分别获批，为2型糖尿病患者提供了多种治疗选择。

与此同时，另一条路线的研究也从毒蜥中获得灵感，实现了关键突破。

美国内分泌学家约翰·恩格（John Eng）博士在研究一种生活在沙漠中的蜥蜴时，发现其唾液中的激素exendin-4与GLP-1极为相似，但稳定性更高。经过人工合成与临床验证，这一发现最终催生了全球首款GLP-1受体激动剂——Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta于2005年获FDA批准上市，掀开了糖尿病治疗的新篇章。

不过，Byetta需要每日注射两次，部分患者还会产生免疫反应。在此基础上，研究者继续改良GLP-1的分子结构。诺和诺德的科学家罗蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士领导团队在分子上添加脂肪酸链，使其能与血液中的白蛋白可逆结合，从而避免DPP-4的降解、延长药物在体内的寿命。由此诞生的Victoza（利拉鲁肽，liraglutide）在2010年获批，成为首个每日一次注射的GLP-1药物，改善了患者的治疗体验。

突破还在继续。克努森团队进一步优化分子，使新药半衰期达到165小时——每周只需注射一次的GLP-1类似物Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）就此诞生。它在2017年获批治疗2型糖尿病，随后又以Wegovy的商品名被批准用于肥胖治疗。不久后，司美格鲁肽口服版本（商品名Rybelsus）也获批上市，用于2型糖尿病的治疗。

此后，GLP-1药物进入了“双靶点”时代。礼来公司研发的Mounjaro（替尔泊肽，tirzepatide）在GLP-1基础上增加了另一种激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），能同时作用于两条肠促胰岛素通路，进一步改善血糖控制。2022年，Mounjaro获批用于2型糖尿病治疗，并于2023年以Zepbound的商品名被批准用于肥胖治疗。

另外，还有数款GLP-1受体激动剂类药物获批上市，包括Adlyxin（利司那肽，lixisenatide）、Trulicity（杜拉鲁肽，dulaglutide）、Tanzeum（阿必鲁肽，albiglutide）、孚来美（洛塞那肽，loxenatide）等。

回望GLP-1的探索历程，科学家们用近半个世纪的时间，把一种肠道激素变成了改变全球糖尿病治疗格局的明星分子。如今，GLP-1药物不仅帮助数千万2型糖尿病患者控制血糖，也展现出惊人的减重效果。正如研究先驱德鲁克博士所言，GLP-1的潜力远未被完全挖掘。

一体化CRDMO平台赋能糖尿病新药研发

根据世界卫生组织的数据，全球糖尿病患者数量达到8.3亿。回望过去一个世纪，从胰岛素的发现到一系列疗法的演变，糖尿病认知与治疗领域的持续突破为数以亿计的患者带来新生。

仅在过去25年间，就有数十款以2型糖尿病为适应症的创新疗法获批。除了前文介绍的疗法外，还包括小分子药物Welchol（考来维仑，colesevelam）、Starlix（那替列酮，nateglinide)、多肽药物Symlin（醋酸普兰林肽，pramlintide acetate）等；在中国，也有华堂宁（多格列艾汀，dorzagliatin）、双洛平（西格列他钠，chiglitazar sodium）等基于不同机制的创新疗法问世，为2型糖尿病患者带来重生。此外，还有数款创新药旨在治疗2型糖尿病相关的并发症，例如Kerendia（非奈利酮，finerenone）能够降低与2型糖尿病相关的慢性肾脏疾病的肾脏和心脏并发症风险。

值得一提的是，1型糖尿病患者也在近期迎来Tzield（替利珠单抗，teplizumab）、细胞疗法Lantidra（donislecel）等创新疗法的获批。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中为其中多款疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到患者身边。

长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速问世。

以GLP-1药物为例，在GLP-1药物开发热潮到来之前，药明康德旗下的WuXi TIDES早已围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供新一代GLP-1疗法。

展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，凭借独特的一体化、端到端CRDMO模式，持续推动新一代糖尿病药物的开发进程，造福全球患者。

参考资料：

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[8] Ducker, (2024). Discovery of GLP-1–Based Drugs for the Treatment of Obesity. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089

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