推迟透析，延长生存期，创新疗法如何为慢性肾病患者带来新生？

编者按：肾脏疾病长期位居全球十大死因之列，其中慢性肾病（CKD）的影响尤为广泛。CKD曾长期被视为缺乏有效干预手段的“沉默杀手”，但随着医药领域的持续探索，这一局面正逐步改变。如今，一些创新治疗策略已显著延缓疾病进展，为患者争取更长的免透析生存时间以及更高的生活质量。作为医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，不仅见证了多款肾病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速包括CKD在内的各类疾病疗法的研发进程、造福病患。

慢性肾病（CKD）泛指由各种原因导致肾脏结构或功能持续损伤超过三个月的健康状况。从病因构成来看，约50%的病例与糖尿病相关肾病有关，约25%由高血压所致肾损伤引起，其余则多与IgA肾病等原发性肾脏疾病相关。如能及早发现并干预，部分患者的肾功能恶化进程可以被延缓甚至阻止。然而，由于大多数患者在早期缺乏明显症状，往往直到疾病进入晚期才被确诊。此时，患者通常只能依赖透析或肾移植来维持生命，这也让慢性肾病成为“沉默的杀手”。

随着人口老龄化加剧，以及糖尿病、高血压等基础疾病日益普遍，全球CKD的发病率持续攀升。当前每年有超过200万患者接受透析或移植治疗，还有大量终末期肾病（ESKD）患者因医疗资源或经济原因而无法获得有效救治。更严峻的是，即使在接受透析的患者中，仍有15%至20%在开始治疗的一年内死亡。

在很长一段时间里，CKD患者几乎面临无药可医的困境。然而，经过医药界数十年的持续探索，这一局面正逐步改变。

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奠定慢性肾病治疗基石

科学家对CKD与高血压“共病关系”的深入理解，为开发有效疗法带来了关键的突破口。高血压是CKD的重要病因之一，约有1/5的高血压患者合并有慢性肾病，凸显出两者的高共患率。

从机制上看，持续性高血压会损害肾脏血管，削弱其清除代谢废物与多余体液的能力。这种肾功能下降又会引发水钠潴留和血容量增加，并过度激活在血压及水盐平衡调节中起关键作用的肾素-血管紧张素系统（RAS），从而进一步加剧高血压。

基于这一机制，科学家推测，若能有效控制血压，将有助于减轻肾小球内压力，进而实现保护肾脏的目标。此前，针对RAS关键分子研发的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）已被广泛用于高血压治疗。那么，它们是否也能帮助慢性肾病患者呢？

答案在三十多年前被揭晓：1993年，ACEi类药物Capoten（captopril，卡托普利）在一项临床试验中显示出显著延缓糖尿病性慢性肾病进展的效果，使患者因肾病死亡、需接受肾移植或透析的风险降低了50%。基于这一结果，该药于次年获FDA批准治疗糖尿病性慢性肾病。

进入21世纪初， ARB类药物如Avapro（irbesartan，厄贝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非马沙坦）等也被证实能够延缓慢性肾病进展，并相继获得FDA批准。此后，ACEi与ARB联合治疗迅速成为过去二十多年CKD治疗的基石方案，为众多患者争取到推迟甚至避免透析的宝贵机会。

然而，尽管ACEi与ARB的“组合拳”能在一定程度上延缓肾功能恶化，但仍难以完全阻止终末期肾病的发生，广大慢性肾病患者对更有效的创新治疗方案抱有迫切期待。

60余年探索，非甾体类MR拮抗剂带来全新治疗选择

在肾素-血管紧张素系统中，醛固酮这一关键角色值得进一步关注。它通过与盐皮质激素受体（MR）结合，促进肾脏排钾、重吸收钠，增加血容量；同时也会刺激成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。

值得注意的是，过量的醛固酮会引发心肌和肾脏等器官的纤维化病变，而纤维化正是慢性肾病晚期的重要病理特征。因此，阻断醛固酮与MR的结合，被认为有望通过抑制纤维化进程来延缓慢性肾病的进展。

早在20世纪50年代，医药界就开始寻找能够阻断醛固酮与MR结合的MR拮抗剂。在分子生物学尚未广泛应用于药物研发的年代，研究人员依靠动物实验，从结构类似醛固酮的甾体类化合物中筛选出首个MR拮抗剂——螺内酯。1960年，它成为首个获FDA批准的利尿剂，用于治疗水肿、原发性醛固酮增多症及高血压。

虽然甾体类MR拮抗剂本具备治疗慢性肾病的潜力，但其甾体结构导致药物在体内分布集中于肾脏、半衰期较长，且部分活性代谢物可能引发额外效应，致使高血钾风险显著升高，限制了在肾功能受损患者中的应用。

随着1987年MR受体的cDNA序列被成功克隆，依托高通量筛选寻找非甾体类MR拮抗剂成为可能，MR抑制剂的研发迎来了质变。多家药企开始纷纷布局此类药物研发，并瞄准慢性肾病等适应症。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先取得成功，成为FDA批准的首个用于治疗2型糖尿病伴慢性肾病的非甾体类MR拮抗剂。临床试验显示，该药可降低患者肾功能恶化风险达20%。历经六十余年的曲折探索，医药界终于为慢性肾病患者提供了一种基于全新机制的有效治疗选择。

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意外主角出现：SGLT2抑制剂

糖尿病是另一种与慢性肾病高度相关的疾病，约1/3的糖尿病患者同时患有慢性肾病。近年来，原本定位于降糖药的SGLT2抑制剂迎来华丽转身，在应对慢性肾病中发挥中坚力量。

在正常情况下，肾脏中的SGLT2负责约90%葡萄糖的重吸收。然而，部分2型糖尿病患者体内SGLT2过度活跃，即使血糖已处于较高水平，仍持续从尿液中回收大量葡萄糖。

2012年，当SGLT2抑制剂首次获批用于糖尿病治疗时，肾科医生对其并未抱有太高期望，反而担忧其可能损害肾功能——因临床试验中观察到该类药可引起血清肌酐暂时性升高。

然而，后续研究很快消除了这一顾虑。在针对2型糖尿病患者的心血管结局试验中，SGLT2抑制剂显示出可显著降低因心力衰竭、心血管事件或肾脏原因导致的住院或死亡风险。这一发现促使新药研发人员开展专门评估SGLT2抑制剂对心肾功能影响的大规模临床试验。2014年，名为CREDENCE的大型国际多中心3期临床试验启动，旨在评估SGLT2抑制剂Invokana（canagliflozin，卡格列净）能否延缓合并慢性肾病的2型糖尿病患者的肾病进展。

四年后，因疗效显著，该试验在独立数据监测委员会建议下提前终止。结果显示，Invokana组患者出现复合终点风险（包括血清肌酐翻倍、终末期肾病、肾脏或心血管原因死亡）的风险较对照组降低30%；其中肾脏特异性终点（终末期肾病、肌酐翻倍或肾脏原因死亡）风险下降34%。

基于这一突破，FDA于2019年批准Invokana用于糖尿病性慢性肾病，成为近20年来该领域首个延缓疾病进展的新疗法。一些基于CREDENCE试验结果的分析显示，该药可将患者进展至终末期肾病及需要透析的时间推迟长达15年。

随着积极数据的积累，肾科专家开始推测SGLT2抑制剂或对非糖尿病患者也具有肾脏保护作用。研究者随后设计了DAPA-CKD试验，该试验纳入不同病因的慢性肾病患者，不限于2型糖尿病患者。

2020年公布的DAPA-CKD试验结果显示，无论是否合并糖尿病，Farxiga（dapagliflozin，达格列净）均能显著延缓慢性肾病进展。与安慰剂相比，Farxiga组患者肾功能恶化、终末期肾病发生、心血管或肾脏死亡的综合风险降低39%。该试验还首次证实SGLT2抑制剂可提升患者总生存期，Farxiga组死亡风险下降31%。据此，FDA于2021年批准Farxiga用于慢性肾病治疗。

2023年，恩格列净获FDA批准成为第三个用于慢性肾病的SGLT2抑制剂。其关键研究EMPA-KIDNEY表明，该药可降低肾脏病进展或心血管死亡风险28%，并显著减少患者住院风险达14%，成为首个在临床试验中证实能降低慢性肾病患者住院风险的SGLT2抑制剂。

基于这一系列进展，SGLT2抑制剂被誉为近二十年来慢性肾病治疗领域的最大突破。

IgA肾病：精准药物逐一落地

IgA肾病与其他类型肾病相比具有显著异质性：不同于糖尿病性或高血压性肾病通常缓慢进展，约30%的IgA肾病患者在确诊后十年内便会发展至晚期肾病。长期以来，该病的标准治疗方案并非针对其特异性机制开发，而是沿用ARB、ACEi及糖皮质激素等通用策略，疗效较为有限，患者一直迫切期待针对疾病本质的新型疗法。

在慢性肾病进展中，血管内皮细胞功能异常是常见病理特征，这也使靶向内皮细胞成为过去二十年来肾病新药研发的重要方向。其中，内皮素作为一类强效血管收缩肽受到广泛关注。值得注意的是，内皮素受体存在ETA和ETB两种亚型：激活ETA受体会引发血管收缩、细胞增殖和炎症反应，而ETB受体则介导血管舒张和抗纤维化作用。因此，理想策略是选择性阻断ETA受体，从而减轻肾细胞损伤、蛋白尿、炎症和纤维化，同时避免因阻断ETB受体可能导致的水钠潴留等副作用。

2023年，Filspari（sparsentan，司帕生坦）获FDA批准，成为首个用于IgA肾病的非免疫抑制疗法。该药物可同时抑制ETA受体和血管紧张素II受体。在一项3期临床试验中，Filspari治疗组患者的蛋白尿水平较基线平均下降49.8%，显著优于ARB对照组仅15.1%的降幅。

2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）通过FDA加速批准，成为首个专门用于降低IgA肾病患者蛋白尿水平的ETA受体拮抗剂。该药既可联合RAS抑制剂作为支持治疗的一部分，也可与SGLT2抑制剂联用，进一步丰富了IgA肾病患者的临床选择。

除内皮素通路外，补体通路也在IgA肾病发病中起关键作用。2024年，靶向补体通路的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）获FDA批准治疗IgA肾病。临床试验显示，接受该药治疗的患者在9个月内蛋白尿水平下降44%。

补体通路的异常不仅限于IgA肾病，也是多种免疫相关肾脏疾病的核心机制，使得针对该通路的药物具备“一石多鸟”的潜力。2025年3月，Fabhalta再获批准用于C3肾小球病；同年7月，另一款靶向补体通路的双环肽药物Empaveli（pegcetacoplan）也获FDA批准，用于治疗C3肾小球病和膜增生性肾小球肾炎。

随着多种精准作用机制药物的陆续问世，曾经缺乏特异性疗法的慢性肾病领域，正迈入个体化干预的新时代。

更多前沿机制靶点涌现

从30年前ACEi带来的第一缕曙光，到ACEi/ARB联用奠定基石，再到近五年间SGLT2抑制剂、MR拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、补体抑制剂密集问世，CKD治疗正迎来前所未有的飞跃。

除了上述药物外，近年来还有多款靶向疗法获批治疗特定类型的慢性肾病，丰富了个体化精准治疗选择。例如，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已获批治疗常染色体显性多囊肾病。一些抑制免疫系统的药物如Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）、CellCept（mycophenolate mofetil，吗替麦考酚酯）、Betapar（meprednisone，甲泼尼龙）、Aristocort（triamcinolone acetonide，曲安奈德）也获批治疗自身免疫疾病导致的慢性肾病。

而这还只是开始。

2025年1月，Ozempic（semaglutide，司美格鲁肽）因其在3期临床试验中展现出能够降低2型糖尿病相关慢性肾病进展风险达24%的显著疗效，正式获得FDA批准用于该适应症。这不仅标志着这款在代谢疾病领域已广受认可的GLP-1受体激动剂成功拓展至肾病治疗领域，也使其成为慢性肾病治疗阵营中一股新的生力军。

与此同时，更多针对代谢、免疫调控及肾脏微环境等前沿机制的新靶点也正逐步进入临床探索阶段。慢性肾病领域如今正快步走向“创新热土”。随着更多新疗法不断涌现、合作模式持续创新，全球数亿慢性肾病患者的未来正被重新点亮希望。

CRDMO模式赋能慢性肾病新药研发

慢性肾病曾长期被视为缺乏有效干预手段的“沉默杀手”。它不仅是导致肾衰竭的主要病因，还常伴随贫血、电解质紊乱及神经损伤等多种并发症，严重损害患者的生存质量。尽管过去十多年间已有不少新药投入临床应用，但由于该疾病病因高度复杂——既可能源于自身免疫异常、代谢紊乱、感染或药物副作用，也可能与遗传因素密切相关——要在这一领域实现真正的治疗突破，需要体系化的研发支持与全方位的平台能力。

药明康德在成立至今的25年时间里，携手全球合作伙伴见证了慢性肾病治疗领域的发展和突破，以及为患者带来的深刻改变。作为创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的CRDMO业务模式，从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供支持，助力更多突破性疗法造福病患。

未来，我们将持续发挥平台优势，助力全球合作伙伴加速新药开发进程，共同攻关这一重大健康挑战。展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。

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