专家点评Nat Neuro | 朱英杰团队发现社会因素调控成瘾易感性的神经环路机制

点评 |郝伟（中南大学湘雅二院）、李锦（军事医学研究院）

药物成瘾是一个日益严重的全球性公共精神健康问题。据联合国毒品和犯罪问题办公室发布的报告数据显示，全球使用毒品人数持续增加，2021年全球有超过2.96亿人使用毒品，比10年前增加了23%。然而，并非每一位新增的毒品使用者最终都会成瘾；也就是说，不同个体在成瘾易感性上存在差异。成瘾的易感性受到生物、心理和社会等诸多因素的影响。来自人类和其它灵长类动物的研究显示，社会等级是影响成瘾易感性的一个重要因素，多巴胺系统可能参与其中。但其具体的神经机制仍不清楚。

5月12日，中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰课题组在Nature neuroscience上发表最新研究成果，题为：

Social rank modulates methamphetamine-seeking in dominant and subordinate male rodents via distinct dopaminergic pathways

为了解决这一重要问题，研究人员首先将两只体型相近的雄性小鼠配对饲养，并使用“钻管实验（the tube test）“来衡量小鼠之间的社会等级。简单来说，就是把两只小鼠头对头放进一根细管，在实验中，将对方推出管子的小鼠被定义为”高等级小鼠“，被推出去的小鼠则为”低等级小鼠“。接着，研究人员让这些小鼠进行甲基苯丙胺（冰毒）自身给药实验，测试小鼠的成瘾行为。结果发现，低等级小鼠迅速习得甲基苯丙胺自身给药行为，而高等级小鼠则很少主动摄入甲基苯丙胺。

为了探索这一现象背后的神经机制，研究人员采用多种神经科学技术，发现两条重要的多巴胺能神经环路——“中脑-皮质”和“中脑-边缘”通路——在其中发挥关键作用。其中，“中脑-边缘”多巴胺通路是中脑腹侧被盖区 (VTA) 投射到伏隔核（NAc）的神经环路，是调控奖赏和动机的经典神经通路；而“中脑-皮质”多巴胺通路连接中脑多巴胺神经元与前额叶皮质（mPFC），其功能尚不完全清楚。利用光纤光度记录结合多巴胺荧光探针，研究者观察到，甲基苯丙胺在“高等级小鼠”的前额叶皮质诱发出更强烈的多巴胺释放；而在伏隔核，“低等级小鼠”的多巴胺释放则更高。进一步研究显示，在前额叶，“高等级小鼠”的多巴胺纤维密度更高；而在伏隔核，“低等级小鼠”的多巴胺转运体（DAT）呈现更高的的磷酸化水平。这些结果提示，社会等级可能通过差异性调控“中脑-皮质”和“中脑-边缘”多巴胺通路，从而导致不同社会等级动物在成瘾行为上的差异。

为了验证这一假设，研究者们利用药理学和光遗传学等手段对这两条多巴胺环路进行干预。实验结果表明，降低“低等级小鼠”大脑伏隔核多巴胺转运体的磷酸化水平，能够显著降低其对甲基苯丙胺的摄入；而损毁“高等级小鼠”大脑前额叶皮质的多巴胺纤维，则会增加其甲基苯丙胺自身给药行为。更重要的是，通过光遗传激活“中脑-皮质”多巴胺通路，不仅提高了小鼠在钻管实验中获得胜利的可能性，同时也显著抑制了后续的甲基苯丙胺自身给药行为。

有意思的是，在钻管实验中，研究者们人为将“低等级小鼠”的身后堵住，这就使得“低等级小鼠”无法后退，只能逼迫“高等级小鼠”退让。每天重复实验5次，几天之后，“高等级小鼠”放弃了挣扎，很快就主动退让了; 而“低等级小鼠”则信心满满地获胜了。经过两周这样的行为学训练之后，原本“低等级小鼠”体验了胜利经历后，觅药行为大大下降；而原本“高等级小鼠”体验失败经历后，则倾向于形成高觅药行为。这个过程中还伴随着“中脑-皮质”和“中脑-边缘”多巴胺系统的重塑。这些结果提示，社会竞争中胜利的体验或许可以通过重塑多巴胺系统，来抑制甲基苯丙胺的觅药行为。

社会等级通过影响“中脑-皮质”和“中脑-边缘”多巴胺通路，调控甲基苯丙胺成瘾行为；胜利经历能够重塑这两条通路并抑制觅药行为。

综上所述，朱英杰研究团队发现，社会等级通过差异性调控“中脑-皮质”和“中脑-边缘”多巴胺通路，进而影响药物成瘾易感性的个体差异。用通俗的话来说，在“低等级动物”中，“中脑-边缘”通路功能较强，而“中脑-皮质”通路则相对较弱，就如同强劲的油门搭配松散的刹车，使动物更容易对毒品产生渴求；相反，“高等级动物”则呈现出轻踩油门而用力刹车的状态，从而增强了对毒品的抵抗力。更为重要的是，社会竞争中的胜利体验能够重塑这两条多巴胺通路，改变成瘾行为。该研究为药物成瘾易感性的神经机制和社会因素提供了新的理论框架，同时也为成瘾治疗的新手段和干预策略提供了重要借鉴。

中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰研究员为该论文的通讯作者，课题组助理研究员邓潇斐、副研究员徐薇和助理研究员柳昱彤为论文的共同第一作者。

专家点评

郝伟（精神病学教授，中南大学湘雅二院精神卫生研究所）

作为临床精神病学家，我非常荣幸地看到朱英杰教授团队在Nature Neuroscience上发表的这篇的论文，这篇研究不仅在科学上具有重要意义，而且为临床实践提供了宝贵的启示。

社会地位对心理健康和药物成瘾倾向的影响早已被广泛认可。以往的研究表明，社会地位较低的人群更容易对药物产生依赖，但其背后的神经机制一直未被充分揭示。朱教授团队通过在雄性啮齿动物中建立社会等级模型，深入探讨了社会等级对甲基苯丙胺（METH）寻求行为的影响及其神经生物学机制，填补了这一领域的空白。

研究团队采用了多种先进的研究方法，包括使用钻管测试确定社会等级，通过静脉注射METH进行自我给药实验，并利用光纤光度法和快速扫描循环伏安法（FSCV）记录多巴胺释放。此外，通过免疫荧光和蛋白质印迹分析多巴胺相关蛋白的表达，并采用光遗传学技术激活或抑制特定的多巴胺能通路。这些方法的综合运用，使得研究结果更加全面和可靠。

研究结果显示，处于优势地位的雄性啮齿动物对METH寻求行为表现出更强的抵抗力，而劣势个体则更容易对METH产生寻求行为。优势个体在内侧前额叶皮质（mPFC）中表现出更密集的多巴胺能投射，而劣势个体在伏隔核（NAc）中表现出更高的多巴胺能功能。通过光遗传学激活优势个体的NAc多巴胺能通路可以促进其在社会竞争中的胜利，并抑制METH寻求行为；而损伤优势个体的mPFC多巴胺能通路则会增加其METH寻求行为。此外，通过强制胜利训练改变劣势个体的社会等级，可以重塑其多巴胺系统，并有效抑制METH寻求行为。

这项研究的意义在于，首次系统地揭示了社会等级如何通过调节多巴胺能通路影响药物寻求行为。社会交往中的胜利经验可以通过重塑多巴胺系统来增强个体对药物成瘾的抵抗力。这不仅为理解社会等级如何影响心理健康和行为提供了新的视角，也为开发基于社会支持和认知行为疗法的成瘾干预措施提供了理论依据。此外，研究还发现，与雄性不同，雌性啮齿动物无论社会等级如何，均表现出对METH的高敏感性，提示性别在药物成瘾的神经生物学机制中可能扮演重要角色。总体而言，这项研究不仅增进了我们对社会等级如何影响药物成瘾行为的理解，还为开发新的成瘾治疗策略提供了重要的科学依据。

专家点评

李锦（中国药物滥用防治协会会长，军事医学研究院研究员）

药物成瘾是当前全球面临的重大公共卫生难题，其发生发展受到生物、心理及社会等多重因素的共同影响。尽管既有研究已明确多巴胺系统在成瘾过程中的核心作用，但社会环境因素如何通过神经机制调控个体的成瘾易感性，仍是亟待破解的科学难题。

朱英杰研究团队巧妙地运用社会等级行为范式，揭示了中脑边缘通路的奖赏系统过度激活与中脑皮质通路的控制功能减弱共同构成了成瘾易感性的关键神经机制。有意思的是，在社会竞争中获得胜利的经历可重塑上述两条多巴胺能通路，显著降低毒品成瘾的发生风险。该研究不仅为社会因素影响成瘾易感性提供了精确的神经机制解释与理论模型，也为开发新型干预策略打开了全新思路，具有重要的理论价值和广泛的应用前景。

当然，该项工作也引出了诸多值得进一步探讨的科学问题。例如，此类神经重塑效应的持续性如何？除了竞争性社会互动，其他形式的积极社会经验是否同样具有保护作用？这些问题的深入解答，将直接影响该研究成果的临床转化潜力与适用广度。无论如何，朱英杰团队的这一研究为我们理解社会环境如何塑造大脑功能树立了范式样本，提醒我们：要真正理解成瘾这类复杂行为，必须将大脑置于其所处的社会情境中加以考量。这一研究视角的转变，或将引领成瘾神经科学迈向新的发展阶段。

朱英杰，实验室聚焦于大脑奖赏机制和药物成瘾研究，多项研究成果已发表在Nature Neuroscience、Neuron 等知名期刊。目前实验室在多个方向的研究正在展开，现招聘相关领域博士后，欢迎有志者投递简历。

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论文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-025-01951-0

制版人： 十一

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