Cell Stem Cell | 肠道间充质Asporin调节肠道再生

撰文 | 十一月

间充质细胞和细胞外基质 （Extracellular matrix，ECM） 在稳态维持以及再生过程中对肠道上皮细胞中起到支持作用。细胞可塑性是肠道上皮细胞在溃疡和粘膜炎症等损伤后细胞恢复完整性的必要条件【1-2】。肠道类器官的出现为这一过程提供了有用的研究工具，但是类器官培养过程中缺乏细胞外基质成分。因此，如果能够在培养中补充细胞胞外基质将有助于理解支持上皮细胞再生的具体机制。

近日，芬兰赫尔辛基大学Pekka Katajisto研究组在Cell Stem Cell上发表了文章Fetal-like reversion in the regenerating intestine is regulated by mesenchymal asporin，发现在肠道再生过程中间充质细胞来源的蛋白聚糖Asporin会促进肠道细胞向胎儿类似状态转变来调节组织修复。

作者们首先使用先前的实验方案并发展了一个去细胞化的小肠细胞外基质iECM培养系统。在体外培养一周后，由于iECM的存在基底膜关键组成Laminin会在培养中逐渐出现，并且出现不同的肠道细胞类型。肠道上皮细胞参与组织再生过程中会表达包括Sca1以及Clu，这些基因能够抑制成体干细胞状态，是肠道上皮细胞出现胎儿样基因表达程序的证据之一【1-2】。TGF-β信号通路在肠道上皮细胞再生过程中动态变化，并且与发育转换相关。有趣的是，作者们发现肠道类器官放置在iECM支架上培养后会出现TGF-β信号通路相关基因表达上调。这些结果说明ECM中可能存在包含诱导TGF-β信号调节以及诱导胎儿类似基因程序表达的因子。

为了鉴定在iECM中调节TGF-β信号通路的因子，作者们通过质谱检测了iECM中的蛋白质组分。在这些组分中，作者们发现两个TGF-β信号调节的短亮氨酸富集重复蛋白聚糖Decorin以及Asporin。作者们发现纯化的重组蛋白Asporin能够在肠道类器官中刺激TGF-β响应的基因表达。另外，通过原位杂交实验作者们发现Aspn在间充质细胞中表达。Aspn主要在Pdgfra低表达的间充质细胞中富集存在，支持肠道上皮细胞。

Aspn结合CD44跨膜透明质酸受体，该受体在肠道干细胞以及祖细胞中表达，增加胎儿样在再生细胞群体。通过CD44，Aspn能够激活上皮-间充质转换以及NF-kB信号通路表达，同时CD44也能够与TGF-β受体结合【3】。因此，Aspn是通过CD44跨膜受体促进肠道中TGF-β信号表达。

通过rAspn蛋白处理，肠道类器官会被诱导出现胎儿样类似状态，并且会表达Sca1+。在移除rAspn后，Aspn诱导产生胎儿样类似肠道类器官会形成新的隐窝结构。之后，作者们将目光集中在对Aspn功能在体内的验证。为此作者们使用了条件敲除性Aspn SKO小鼠，并使用化疗药物5-氟尿嘧啶诱导肠道细胞坏死。作者们发现Aspn SKO小鼠中肠道再生会受到显著影响。

总的来说，该工作通过建立体外平台为模拟上皮损伤反应提供了新的工具，同时也发现了iECM在肠上皮类器官再生中的作用，其中Asporin的短暂诱导会导致肠道上皮细胞重编程进入胎儿类似的基因表达程序来调节组织再生与修复。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.02.009

制版人：十一

参考文献

1. Yui, S., Azzolin, L., Maimets, M., Pedersen, M.T., Fordham, R.P., Hansen, S.L., Larsen, H.L., Guiu, J., Alves, M.R.P., Rundsten, C.F., et al. (2018). YAP/TAZ-Dependent Reprogramming of Colonic Epithelium Links ECM Remodeling to Tissue Regeneration.Cell Stem Cell22, 35–49.e7. https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.11.001.

2. Nusse, Y.M., Savage, A.K., Marangoni, P., Rosendahl-Huber, A.K.M., Landman, T.A., de Sauvage, F.J., Locksley, R.M., and Klein, O.D. (2018). Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche.Nature559, 109–113. https://doi.org/10.1038/s41586- 018-0257-1.

3. Wang, L., Wu, H., Wang, L., Zhang, H., Lu, J., Liang, Z., and Liu, T. (2017). Asporin promotes pancreatic cancer cell invasion and migration by regulating the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) through both autocrine and paracrine mechanisms.Cancer Lett.398, 24–36. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2017.04.001.

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