美国FDA简史

FDA，作为一家百年老店，已成为美国乃至全球最负盛名、最具权威的公共卫生机构，且通过不断提升各个方面的监管能力，在业界已然成为风向标，被各国药物研发工作者实时跟踪、实时解读。它的风吹草动，不仅成为科研人员日常工作中不可分割的一部分，甚至成为了生活中茶余饭后不可或缺的谈资。而对于每一个药学工作者，了解FDA的成长史，了解它的组织构架，相信，会更好的对其监管政策进行解读和领悟！

FDA机构的演变

1849年，美国国会根据农业问题的机构调整报告，在“专利局”内增设“农业处”，该处创建的“化学实验室”是最早的监管部门的雏形；1862年，美国成立农业部，并在“化学实验室”的基础上设立“化学处”；1901年，化学处更名为“化学局”；1927年，“化学局”分“食品药品及杀虫剂管理局”(FDIA)和“化学物质与土壤局”；1930年，FDIA更名为“食品药品监督管理局”(Food and Drug Administration，FDA)；1940年，FDA调整至“联邦安全局”(Federal Security Agency，FSA)；1953年，FDA 并入“健康、教育及福利部”(Department of Health，Education，and Welfare，HEW)；1979年，FDA重新划为“健康及人类服务部”(Department of Health and Humans Service，HHS)。

图1：位于美国华盛顿特区的FDA总部

FDA下设机构

经过不断的革新，美国FDA已形成了全球最为详细、全面的工作细化布局，共下设12个司局、7个中心。12个司局分别是：首席科学家办公室，妇女卫生司，少数族裔卫生司，执行秘书处办公室，首席法律顾问办公室，局长顾问办公室，对外事务司，食品及兽药监管司，全球监管运营及政策司，医疗产品及烟草监管司，运营司，政策、规划、立法及分析司。

图2：FDA~12司局

7个中心，分别是食品安全及应用营养中心、兽药中心、国家毒理研究中心、生物制品评价及研究中心、药草产品中心、药品审评与研究中心、器械及放射卫生中心。除此之外，FDA最大的机构是监管事务处(ORA)，其主要负责国内、全球的检查工作，下设5个区域办事处，包括中央区、东北区、太平洋区、东南区、西南区。

图3：FDA~7中心

FDA的3个重要里程碑事件

在20世纪，美国药品监管历史上有3个重要里程碑事件：一是1906年美国国会出台《食品药品纯净法案》，该法案的出台标志着FDA的正式成立；二是1937年“磺胺酏剂事件”促使国会通过《食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)，该法案标志着FDA开始关注药品上市安全性问题；三是1962年的“沙利度胺事件”促使国会加紧通过《食品、药品和化妆品法案》修正案，即《基福弗-哈里斯药品修正案》，标志着FDA开始关注药品上市的有效性问题。

☆《食品药品纯净法案》

农业部化学处的负责人~哈维·华盛顿·威利博士一直致力于推动食品安全立法，但收效甚微。直到美国著名的“扒粪专家”撰写了纪实小说——《屠场》，揭示出当时食品生产加工黑幕。由于这部作品引起了第26届美国总统西奥多·罗斯福的关注，通过阅读《屠场》意识到美国食品安全问题的严重性而做出立法的决定，法案才得以成功颁布。值得注意的是，《食品药品纯净法案》最大的亮点是“禁止贴有虚假标签和掺假的食品、药品和饮料跨州买卖”，这也赋予了FDA监管食品、药品安全的科学使命。

图4：美国邮政局为纪念1906法案而发行的邮票

☆《食品、药品和化妆品法案》

1937年，美国发生了“磺胺酏剂事件”(Elixir of Sulfanilamide)，该药品为用于儿童患者的新型磺胺口服液，为方便儿童服用，制药公司在口服液中添加了一种名为“二甘醇”的新型矫味剂。上市后不久出现过逾百人服药后死亡，调查发现引发这一惨剧的元凶正是矫味剂“二甘醇”。“磺胺酏剂事件”促使国会1938年通过《食品、药品和化妆品法案》(Food，Drug and Cosmetic Act)，该法案扩大了监管范围，并且要求：①药品标签必须清楚标明如何安全使用；②坚决禁止药品宣传虚假疗效；③设定有毒物质的安全限度；④可对生产企业进行检查；⑤在没受惩罚和指控之前可以申请法院禁令。

图5：“推动”法案通过的“磺胺酏剂事件”

☆《基福弗-哈里斯药品修正案》

1962年，新型妊娠止呕药~沙利度胺已在40多个国家普遍使用。但是，FDA医学审评官弗朗西斯-凯尔西博士对沙利度胺安全性提出质疑，要求制药公司补充新的安全性证据。1963年，欧洲医生发现一万多名婴儿有类似的出生缺陷，而追溯用药历史发现，这些婴儿的母亲都有使用沙利度胺；美国仅有100多例严重不良反应，这就是著名的“沙利度胺事件”。由此，弗朗西斯-凯尔西博士成为美国英雄，他的事迹在FDA至今广为称赞。另外，此事件也促成了《基福弗-哈里斯药品修正案》的颁布，该法案首次以法律形式要求所有新药的上市申请都必须包含药物的安全性证据，由此药品上市前准入必须做安全性、有效性评价，必须经过充分且良好对照的临床试验验证，从此创建了现代药品审评审批程序，开启了现代药品监管方法。

图6：美国总统John f . Kennedy签名于1962联邦《食品、药品和化妆品法案修正案》

美国药品审评与研究中心CDER

1902年，美国“化学局”(Bureau of Chemistry)组建药品实验室，在1923年成立了“药品控制办公室”(Officeof Drug Control)，并于1957年改组为“医药局”(Bureau of Medicine)；在1969年新组建了“药品局”(Bureau of Drugs)。1983年，药品局与“生物制品局”(Bureauof Biologies)合为“国家药品及生物制品中心”(NCDB)，该中心在1987年分出CDER。

如今，CDER已成为美国FDA最大的一个审评中心，它是监督《食品、药品和化妆品法》中定义的大多数药品的部门，负责审评新药和非专利药品的申请，为药品生产管理美国cGMP规则，确定哪些药物需要医生的处方，监视批准药品的广告，并收集和分析已在市场上有关药品的安全数据。随着药审工作的不断细化，CDER已下设多个部门，如中心主任办公室、咨询委员会、合规办公室、仿制药办公室、医学政策办公室、新药办公室、监测及流行病学办公室、转化科学办公室等。

图7：CDER组织构架图

FDA重大事件及法规

• 1820年：11位医师代表在华盛顿特区举行会议，共同制订《美国药典》。

• 1848年：颁布《药品进口法案》，要求美国海关通过检查防止海外假冒伪劣药品的进入。

• 1862年：美国总统林肯任命Charles M. Wetherill在农业部化学局任职，这成为FDA的前身。

• 1883年：Harvey W. Wiley成为农业部化学局的首席化学家，由于发起了联邦立法运动，Wiley被称为“纯净食品和药品法案之父”(Fatherof the Pure Food and Drugs Act) 。

• 1902年：颁布《生物制品控制法案》(Biologics Control Act，BCA) ，以保证血清、疫苗及用于预防和治疗人类疾病的产品的纯度和安全性(背景~破伤风事件)。

• 1906年：美国总统罗斯福签署《纯净食品和药品法案》(背景~万能药事件) 。

• 1914年：颁布《Harrison麻醉剂法案》，这是对麻醉剂进行管理的首次尝试。

• 1938年：颁布《食品、药品和化妆品法案》，该法案首次要求制药厂商在药品上市前必须提供安全性证明(背景~磺胺事件)。

• 1941年：颁布《胰岛素修正案》，要求FDA检验并保证糖尿病患者急救药的纯度和效力，这是良好生产规范GMP的开始。

• 1951年：颁布《处方药修正案》被认为是对处方药和非处方药(OTC)进行的最早划分。

• 1962年：颁布《Kefauver-Harris药品修正案》，该修正案首次要求制药厂商在药品上市前证明其产品的有效性，并要求FDA对所有登记的药品生产设施进行至少2年一次的现场检查(背景~反应停事件)。

• 1965年：颁布《药物滥用管制修正案》，首次确定了易被滥用药品的分类指南，以处理滥用镇静剂、兴奋剂和致幻剂所引起的问题。

• 1968年：FDA发布《药效研究实施方案》，实施国家科学院提出的对1938至1962年间首次上市药品进行有效性调查。

• 1983年：颁布《罕见病药品法案》，该法案提供税务优惠和有限的例外注册审评，以鼓励治疗罕见病(rarediseases)的药品的研发上市。

• 1984年：颁布《药品价格竞争与专利期补偿法案》，该法案简化了创新药物，仿制品的上市申请，加快低成本仿制药物的上市。同时，创新药物生产商可为其开发的新药申请长达5年的专利补偿期，以弥补其产品在通过FDA批准过程中的时间花费(背景~氟西泮专利侵权案)。

• 1988年：颁布《食品和药品行政管理法案》，正式将FDA设为健康与人类服务部的一个机构，设1名专员，由总统会同参议院的建议和同意而任命。

• 1992年：美国国会通过《仿制药实施法案》，以防止申报材料的作弊，并授权FDA对药品上市过程中的任何违法行为给予“禁令”(Debarment) 和其他处罚。任何个人或团体，如果被FDA下了“禁令”，便将永远不得参与任何药品上市的相关工作(背景~1989年美国仿制药丑闻)。

• 2009年：颁布《生物药价格竞争及创新法案》，该法案订立了生物相似物药品上市的简化程序，希望通过竞争来降低药价，达到医改目的。

• 2012年：美国总统奥巴马签署《FDA安全及创新法案》，该法案设立了“突破性疗法认定”，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。

• 2015年：颁布《21世纪治愈法案》，该法案将要求FDA简化药品审批流程，考虑更多具有弹性的临床试验形式，该法案不仅进一步推动FDA对新药审评的改革，也赋予国立卫生研究院更多的研究资源，促进基础医学研究的发展。

参考：

美国FDA官网

https://www.fda.gov/

http://www.fda.gov/AboutFDA/What We Do/History/FOrgs History/default.htm

http://www.fda.gov/AboutFDA/Centers Offices/Organization Charts/ucm393155.htm FDA.

Food and DrugAdministration FY 2014 Congressional Budget Request.

FDA. Food and DrugAdministration FY 2015Congressional Budget Request.

FDA. Food and DrugAdministration FY 2016 Congressional Budget Request.

http://yao.dxy.cn/article/484869

FDA的发展历史和监管历程. CNKI

1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物。1943年耶鲁大学的Gilman将氮芥用于治疗淋巴瘤取得了短暂的疗效。1948年Farber用抗叶酸剂甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞性白血病，揭开了现代癌症化疗的序幕。

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

JAMA

JAMANitrogen mustard therapy: Use of methylbis(-chloroethyl)amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders（1946）

N Engl J Med

N Engl J MedTemporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid（1948）

1946年 Gilmanh和Philips尝试用氮芥治疗淋巴瘤，并取得惊人的疗效，被认为是近代肿瘤化疗药物治疗的开端。

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

直至1995年，北美肺癌研究小组（LCSG）公布的随机对照试验（LCSG821）的结果显示，与肺叶切除术相比，局部肺切除（肺段切除和楔形切除）患者的复发率增加了三倍，肺癌相关死亡率增加了50%，肺叶切除患者的5年生存率优于亚肺叶，自此确立了肺叶切除术作为早期NSCLC外科治疗的标准术式。

Ann Thorac Surg

Ann Thorac SurgRandomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group（1995）

肿瘤的TNM分期系统最早由法国肿瘤研究所的学者在1943-1952年间提出并完善，在其提出TNM分期系统时曾一度被认为太简单，但自1968年国际抗癌联盟出版了第1版的TNM肿瘤分期至今，肿瘤的TNM分期已经更新至第9版，现仍被广泛使用。

1926年：Barnard首次描述了小细胞肺癌，称之为不寻常的纵隔燕麦细胞肉瘤。

1959年：Azzopardi提供了小细胞肺癌的光学显微镜描述，并将其与其他类型的肺癌区分开来。

1973年：发现小细胞肺癌细胞比其它类型肺癌的恶性细胞更早通过淋巴和血管扩散，这使得外科切除成为次要治疗手段，而放射治疗和化疗成为主要治疗方式。

1980年代：定义了目前使用基于铂的组合化疗方案。多项研究表明，与胸部放疗同时进行的铂类化疗可以提高有限阶段小细胞肺癌患者的生存率，而包含依托泊苷的铂类组合化疗在广泛阶段疾病中提供了更好的生存率。

2019年：研究表明，在依托泊苷/铂类（EP）化疗中加入抗程序性死亡配体1（PD-L1）免疫疗法可以提高生存率，部分患者3年后仍存活。

这些时间点的事件标志着小细胞肺癌在诊断、治疗和生物学理解方面的重要进展。从最初的手术切除到化疗和放疗的转变，再到免疫疗法的引入，这些进展为患者提供了更多的治疗选择和更好的生存机会。

化疗时代

1995年 以铂类为基础的化疗在非小细胞肺癌的治疗地位确立

BMJ

BMJChemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials（1995）

2000年 ECOG1594研究显示三代化疗药物提供患者生存期突破6个月

N Engl J Med

N Engl J MedComparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer（2000）

2008年 鳞癌、非鳞癌“分而治之”

J Clin Oncol

J Clin OncolPhase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer（2008）

2013年 “维持治疗”的概念诞生

Lancet Oncol

Lancet OncolMaintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial（2013）

北京协和医院于1941年3月14日对1例支气管鳞状细胞癌患者进行了我国第1例左全肺切除术，此次手术拉开了我国肺癌手术学的序幕。

人类吸烟的历史已经有500多年了。1492年，哥伦布发现新大陆时，还顺便发现了当地印第安人吸烟。到了16世纪中叶，烟草迅速传遍世界各地。19世纪中期，卷烟出现了。1887年，英国出现了卷烟机，卷烟生产因此飞速发展。

烟草传到中国，大概是在16世纪末的明朝万历年间。最早翻译成“淡巴枯”（tobacco），后来直接改成了烟草。到了明朝崇祯末年，吸烟已经非常普遍了。到了清朝，吸烟更是风靡一时，客人来先敬烟，后敬茶，成了当时的习俗。上世纪20年代，吸烟已经成为一种时尚。到了50年代，吸烟更是风靡全球。

20世纪40年代末，吸烟人数占了美国男性的80%，香烟进入了黄金时代。与此同时，肺癌的发病率暴增。1900年，肺癌在全部癌症中少于1%，1945年已经达到了20%，并且还在持续稳步的上升。但想要把吸烟和肺癌正式挂钩，其实并没有那么容易。因为并不是所有抽烟者都会患癌，有一部分不吸烟的人也会患上肺癌。更何况同一时期的变量也不只是香烟。第一次世界大战的介子器、第二次工业革命的空气污染、1918到19的大流感，还有新晋白油路上的扬尘，都被怀疑是导致肺癌的原因。

1950年9月， 多尔和希尔意义深远的《吸烟与肺癌》发表在《英国医学杂志》（British Medical Journal）。而在几个月前，圣·路易斯的温德尔和格雷厄姆已经在《美国医学协会杂志》（Journal of the American Medical Association）上发表了他们的研究。

JAMA

圣·路易斯的温德尔和格雷厄姆的研究论文

BMJ

多尔和希尔的研究论文

III期不可切除NSCLC四个阶段

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者情况多样，回顾Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗变迁，可分为四个阶段，首先为1980年代的单纯放疗，而后基于CALGB 8433进入序贯放化疗时代，RTOG 9410奠定了同步放化疗的基石地位，而后研究者们又进行了一系列优化尝试，但疗效改善有限。直至PACIFIC研究的出现，改写了这部分人群治疗格局和生存结局

早期肺癌手术方式的改变

早期肺癌外科治疗的术式演进（1930-1990s）

1933年4月5日，Evarts A. Graham成功完成了全球首例全肺切除术，向全世界表明充分的肺切除可以治愈肺癌，拉开了肺癌外科发展的序幕。

受此影响，直到20世纪60年代，无论肿瘤的大小及位置，全肺切除术一直是肺癌标准手术术式。然而随之而来的问题是，即便全肺切除手术的技术日益精进，患者术后出现呼吸衰竭及死亡的风险依然居高不下。

20世纪60年代以后，对于肺癌手术中更小切除范围的探索一直在持续进行，关于早期外周型非小细胞肺癌（NSCLC）最佳术式的争论也在继续——局限性肺切除还是肺叶切除。

1962年，美国国家癌症研究所（NCI）数据显示，与全肺切除术相比，肺叶切除患者不仅在生存率上无显著差异，而且还能显著减少术后并发症及死亡率。

1972年，Bonfils-Roberts和Clageett等人相继提出肺段切除术作为肺癌妥协性手术的适应证，并首次进行了肺癌的肺段切除手术。

直至1995年，北美肺癌研究小组（LCSG）公布的随机对照试验（LCSG821）的结果显示，与肺叶切除术相比，局部肺切除（肺段切除和楔形切除）患者的复发率增加了三倍，肺癌相关死亡率增加了50%，肺叶切除患者的5年生存率优于亚肺叶，自此确立了肺叶切除术作为早期NSCLC外科治疗的标准术式。

早期肺癌外科治疗的术式变迁（2000s-至今)

20世纪90年代末，随着影像筛查技术的提高和健康体检意识的增强，包括磨玻璃结节在内的早期肺癌的诊断比例不断提高，这些早期肺癌往往病灶较小，且没有淋巴结转移，越来越多学者逐渐将目光投向切除范围更小的亚肺叶切除术，认为局限性肺叶切除术尤其是肺段切除术用于治疗T1a期NSCLC可以取得与肺叶切除相当的肿瘤学疗效，同时能最大限度地保留肺功能。

随后有大量学者开展了多项关于亚肺叶切除术的研究。如日本Okada教授于2006年开展的三个学术中心回顾性研究，美国的CALGB140503研究，以及日本临床肿瘤研究组先后开展的系列研究（JCOG0802/WJOG4607L等），均提示早期肺癌的亚肺叶切除疗效确切，预后不差于肺叶切除。历经大量回顾性和III期RCT研究后，亚肺叶切除的效果获得了肯定。

中国胸腔镜外科发展阶段

一、萌芽阶段（1992—1994）

1992年11月18日，在美国外科医师Michael Mack的指导下，王俊在北京医科大学第一医院成功开展了我国第一例电视胸腔镜手术，标志着中国胸腔镜外科的诞生。

二、成长阶段（1995—2005）

这一时期，各种全国性和地方性胸腔镜手术培训班如雨后春笋般出现，为我国胸腔镜手术的技术普及和人才建设打下了坚实的基础。

三、成熟阶段（2006-至今）

电视胸腔镜全面应用于肺癌和食管癌等胸外科核心手术是其走向成熟的标志。

使用化学疗法治疗癌症始于20世纪初，是继手术、放疗、内分泌治疗后第四种治疗方式。第二次世界大战的战时计划催生了四个相关药物，以及由此产生的治疗效果，推动了肿瘤治疗药物的开发和体系建立。经过50年代的悲观岁月，至20世纪60年代和70年代初，联合化疗治疗急性儿童白血病和晚期霍奇金病克服了对药物治疗晚期癌症能力的普遍悲观情绪；以乳腺癌辅助化疗、新辅助化疗为代表的研究，使化疗发生革命性变化；应用肿瘤的分子异常来筛选潜在的新药和靶向治疗，加之20世纪末开始的靶向与化疗药物偶联的ADC药物，使肿瘤化疗开始了崭新的一页。

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

JAMA

JAMANitrogen mustard therapy: Use of methylbis(-chloroethyl)amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders（1946）

N Engl J Med

N Engl J MedTemporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid（1948）

Nature

NatureFluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds（1957）

JAMA

JAMAEffects of combined drug therapy on metastatic cancer of the testis（1960）

N Engl J Med

N Engl J MedL-Phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer. A report of early findings（1975）

N Engl J Med

N Engl J MedCombination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer（1976）

N Engl J Med

N Engl J MedAdjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up（1995）

BMJ

BMJ30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study（2005）

第二次世界大战催生了四种肿瘤化疗药物的出现或发展：化学武器芥子气与氮芥、营养学研究与叶酸拮抗剂、抗生素研究与放线菌素D及抗疟原虫研究与6巯基嘌呤。

第二次世界大战后的1945-1955年十年间，人们发现了具有潜在癌症治疗价值的化学制剂。1943年，美国耶鲁大学的研究人员用氮芥（nitrogen mustard）治疗淋巴瘤，揭开了现代化疗治疗癌症的序幕。1947年，美国波士顿儿童医院的病理学家西德尼•法伯（Sidney Farber），用叶酸类似物氨基蝶呤首次缓解了儿童白血病，从而证明了全身治疗的有效性。然而，与放疗一样，化疗也是一把双刃剑，在杀死癌细胞的同时也会伤害身体的正常组织。50年代初，一组完全不同的药物ACTH和糖皮质激素问世，并在儿童急性白血病中显示出明显疗效。然而，这些早期的药物仅有短暂缓解，几乎无法治愈肿瘤。加之对肿瘤发生和药物作用机制认知的缺乏、药物研发资金的巨大投入超出了制药公司的承受能力。化疗的研发热情随之消退，甚至20世纪50年代对肿瘤化疗弥漫着一种悲观情绪。50年代末，5-FU的出现、李敏求对绒癌的治愈希望、尤其是以1955年癌症化疗国家服务中心（CCNSC）为代表的国家战略与组织框架的建立与发展，使肿瘤化疗重见曙光。

医学肿瘤学，较其他医学专业，开端更加艰难。这种混乱的主要来源是20世纪50-60年代学术界的普遍态度，即如果你不能以某种方式去除局部癌症，癌症就是死刑。事实上，这种态度并不奇怪。在20世纪的大部分时间里，对于晚期癌症患者来说，除了尽可能让他们感到舒适，并让他们轻松地进入未来世界之外，没有什么可以做的。然而，这种态度产生了一种“自我应验”的预言（self-fulfilling prophecy），阻碍了寻找新疗法的尝试。即“晚期癌症是无法治愈的；如果无法治愈，为什么还要治疗呢？而且癌症确实是不治之症”。事实上，这种观念在21世纪的今天依然大有市场。因此，确定信念，并找到全身治疗治愈癌症的证据，否则这个领域不会有任何进展。另一个与之相应的是肿瘤科医生的地位。60年代开始，以国家层面建立的决心、肿瘤科医生的坚持努力、新的药物，尤其是药物联合应用在儿童白血病、淋巴瘤研究出现的曙光，终将“治愈”的理念从概念成为可能。

一些重要的治疗概念发端于20世纪80年代。这些包括基因工程和基因治疗，如单克隆抗体技术治疗癌症；多种非特异性生物制剂的临床应用和动物实验为人类肿瘤免疫治疗奠定了科学基础；1988年法国巴黎圣路易斯医院Eliane Gluckman与美国印第安纳大学医学院Hal Broxmeyer合作，成功实施了世界首例脐带血移植，用于治疗范可尼贫血。如今，脐带血干细胞移植技术已从治疗白血病发展到治疗自闭症、脑损伤及其他免疫系统缺陷等。1982年，美国完成了世界首例人工心脏植入，标志着人工心脏领域的新阶段。

长三角肺癌协作组

为了响应“长三角一体化发展规划”，推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院、南京中医药大学附属医院等40余家来自江、浙、沪、赣、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），简称ECLUNG。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。本协作组是由长三角地区47家具有一定肺部肿瘤诊疗及临床转化研究实力的医疗单位联合组成，是一个研究型、非盈利性学术团体。成立协作组的目的，是通过设计、开展胸部肿瘤研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区胸部肿瘤的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。

长三角肺癌协作组青年专家委员会

长三角肺癌青年专家委员会是长三角地区中青年胸部肿瘤医生交流，学习，分享的重要平台，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士团队，2021年6月改名长三角肺癌协作组青年专家委员会，简称ECLUNG YOUNG。这些中青年胸部肿瘤医生都是长三角地区乃至全国胸部肿瘤领域最为活跃的群体，他们思维敏捷，想法多样，交流直接，易于沟通，紧跟时代，是我国胸部肿瘤界未来的骨干力量。

ECLUNG共识/指南系列

随着ECLUNG青委会推出首部全国专家共识《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》后，系列国际/全国专家共识/指南陆续推出，并相继在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等国际知名期刊发表。这些为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证学依据，促进长三角地区胸部肿瘤诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高长三角地区胸部肿瘤的诊治水平和国际影响力。作为长三角地区胸部肿瘤研究最具影响力的新生代组织，ECLUNG青委会把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，ECLUNG新生代结合时代背景在未来四十年时间选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。

长三角肺癌与药物临床试验质量管理规范（GCP）的故事

萌芽阶段

中国抗肿瘤新药临床试验开始于1960年，1983、1986和1990年，卫生部就在临床和科研条件较好的医疗机构中，分别指定了三批临床药理基地。

产生阶段

GCP的产生是临床试验发展史上跨时代的大事。1995年，世界卫生组织（WHO）颁布了《世界卫生组织药物临床试验质量管理规范指南》（WHO-GCP），这是目前能够查到的最早明确以GCP命名的文件。从那个时候起，关于临床试验质量管理规范的法规，统称为GCP。

1996年5月，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）颁布的ICH-GCP（E6）得到了世界各国的广泛认可，代表了国际公认的临床试验操作规范标准，也是国际多中心临床试验必须遵循的GCP准则。自此，GCP国际化进程的大幕正式开启。

GCP的产生提高了临床试验操作规范性要求，促使了临床试验的社会化分工，产生了以合同研究组织（CRO）和机构管理组织（SMO）为标志性的商业组织，以及临床研究监查员（CRA）和临床研究协调员（CRC）为标志性的从业人员，从而诞生了临床试验行业。

机构动员试验多方人员共同参与及相互配合，形成了研究人员-临床研究协调员（CRC）-临床研究监查员（CRA）-质控专员-项目管理员反馈整改互动模式，对临床试验产生的大量源数据进行实时质控。

2004年我国参加的第1个TKI国际多中心临床试验INTEREST（2004年4月正式启动，2006年底结束入组）。

中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士；北京协和医院李龙芸教授；广东省人民医院吴一龙教授；上海胸科医院廖美琳教授；复旦大学肿瘤医院蒋国梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

发展阶段

里程碑事件包括： ①国家药监局于1999年成立，建立起一只专业化的药品监管队伍，以及史上最严的数据核查要求“722事件”；

②GCP的颁布与更新，2017年正式加入ICH，从有法可依到国际视野；

③药品上市许可持有人制度（MAH）让新药研发企业大量涌现；

④从十一五开始，国家科技部和卫健委共同参与的“重大新药创制”科技重大专项明确支持医院GCP平台建设，与新药研发的市场属性相比更具社会功能属性；

⑤2021年CDE颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》引发剧烈社会反响，也是一次正本清源的表态。

CheckMate 816是全球首个获得EFS和pCR阳性结果的免疫联合化疗治疗非小细胞肺癌的3期临床试验， 作为CheckMate 816试验的指导委员会成员、中国区PI，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授从设计阶段就参与了该研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中国创新药往事

1.改革开放、实现人才积累：1978年中国改革开放，随后于1980年开始大批中国学子逐步开始走出国门留学美、欧、日等发达国家，经过二十多年的学习基本打下了初步创新人才的基础积累，通过或在海外知名高校求学、或在跨国医药企业任职、或在医药相关组织工作，逐步积淀、厚积薄发；

2.中国入世、实现链接世界：2001年12月11日中国正式加入WTO，中国与世界建立了更加广泛的正式的深度链接，自此中国经济开始实现高速增长，为吸引海外留学人才回国，奠定了一定的经济基础条件及相关社会条件。自2003年开始，包括医药领域在内的诸多行业均有大批海外人才开始逐步回国创业（如加思科王印祥、贝达丁列明、百济神州王晓东、薇诺娜郭振宇等等）。药品研发创新是一个“十年磨一剑”的长期工程，通常需经过十年以上的积累，才能逐步结果；

3.政策破局、实现新药破茧：2015年毕井泉入局药监总局，大任担当，开始大刀阔斧的药审改革，以及至最终实现了《药品管理法》的全面修订，至此，为新药研发创新营造了良好的政策环境，即引来全球资本的加持，新药研发开始进入“百花盛放、百花争艳”新时代。如果把中国的新药研发创新，比作夜空中绽放的一束璀璨烟花，促成她需要三大阶段：原材料的准备阶段、制作过程及成品阶段、甄别合格品及燃放阶段。三个阶段、三大要素，一个不能少、顺序也不能颠倒。

药品是一种特殊商品，需要注册、审批才能上市，企业在注册批准过程中的所有努力，就是药品研发。因此，国家注册审批系列政策就是指挥棒，指引着药品研发。在改革开放40年之际，我们试图梳理医药研发监管的变化历程，通过数据透视政策对研发的影响，完整展现药品研发的发展趋势。回顾改革开放40年间的医药政策，从不完善到比较完善，经历了一个漫长而曲折的过程，我们今天所取得的成就，正是基于历史的积淀。正如国家药监局徐景和副局长所说：“问题是时代的声音，也是变革的动力，研究世界药品监管史，我们就会发现它就是一部问题史。问题史就是变革史，就是成长史，就是进步史”。

改革开放前国家基本没有认识到药品的特殊性，虽然有相关的制度，却并未得以执行。1963年卫生部、化工部、商业部联合下达的《关于药政管理的若干规定(草案)》，是我国第一个关于药品管理的综合性法规，确立了药品新产品的管理原则；1965年卫生部、化工部联合下达了《药品新产品管理暂行办法(草案)》，是我国执行的第一个药品新产品管理办法。

从上述政策的发文单位（卫生部、化工部、商业部、国家科委）可以看出，我国药品的管理工作尚未开成体系，还处于多头管理阶段。不仅如些，这些草案甚至还没来得及贯彻实施，我国就进入了文化大革命阶段。这期间一个个“新药”、“新产品”横空出世，无须临床试验，也无须药政部门审批.....

1978年改革开放，医药行业迎来了全新的发展机会，走向了科学监管的漫漫长路。

这一年国务院批转了卫生部《药政管理条例(试行)》，这是我国第一个真正得以执行的药品管理办法。1979年卫生部、国家医药管理局根据《药政管理条例》的有关规定联合下达了《新药管理办法(试行)》，共16条内容，对新药的分类、科研、临床、鉴定、审批、生产到管理进行了比较全面的规定，我国新药研发开始进入新时期（但这个文件存在较严重的药品审批权问题，地方仍有一定的新药审批权）。

《中华人民共和国药品管理法》于1985年7月1日施行，我国第一次以立法的形式确定了药品管理制度。在此之前，都是采用国务院或政府部门规章制度的形式，这也是我国走向法治社会在医药领域的具体体现。1985年卫生部还根据《药品管理法》颁布了《新药审批办法》，并同步施行。从此，新药的审批管理进入到法制化阶段。

1999年国家药品监督管理局成立，药品批准注册的权限由地方集中到了国家药监局。2002年《药品注册管理办法》出台，全国执行统一标准，医药监管开成了一个相对独立和完善的机构与体系，掀开了医药研发的新篇章，激发了企业的活力。但同时由于对药品注册理解的不成熟、注册监管的宽松，全国药企药品注册热情高涨。根据统计，2005、2006年连续两年药审中心承办的药品注册申请超过2万个，2005年化药和中药的申报均超过1万个受理号。直到2007年的药品注册核查才加强了药品申报资料真实性的核查，并出台了2007年版《药品注册管理办法》来加强监管，才遏制住了企业狂热的“注册热情”，进入了平稳发展阶段。但药物研发的不规范、不真实并没有得到真正解决，同时药品审评审批积压问题严重，影响到了药品创新的积极性。

直到2015年7.22临床试验核查、国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、启动仿制药一致性评价工作等一系列大动作，才拉开医药新政的大幕。伴随2018年加入ICH，我国医药研发开始全面与国际接轨，三年间医药新政在研发领域的进步是根本性的，改变的不只是药品质量本身，而是制药人的观念和理念，革除的是积重难返的诟病。

我国胸部肿瘤临床研究与欧美仍有差距，亟需开创临床研究新领域

近年来，全球越来越多的学者和研究者都加入胸部肿瘤研究的阵营中了，而且中国专家主导的研究越来越多，质量也越来越高。在近几年的国际大型会议如ESMO，AACR，ASCO中我们听到了很多中国声音，我们自己的大会如CSCO会议也取得了出色成绩。

但实事求是地说，中国的临床研究水平仍处于第二方队，与世界先进行列相比还有一定距离，这一点也明显体现在新药的批准数量上，我们远远不及欧美。这其实是与我国的经济发展历程相匹配的，因为我们真正注重并开展创新型的临床研究至今不过十几年。

在经济快速发展的今天，我国亟需开创更多临床研究新领域，为世界经济作出自己的贡献。而在经济领域中，生物制药是非常重要的部分。在欧、美、日等先进的国家地区，生物制药对于经济贡献的重要程度可与大数据、基因芯片、机器人和人工智能相媲美，在中国，生物制药也是一大经济支柱，应该受到广泛关注。

优势得天独厚，中国肿瘤创新药大有可为

我国抗肿瘤新药经历了从无到有、从仿制走向创新的艰难过程。在抗肿瘤新药的创制方面，中国的优势有两个：

一、中国是制造大国。中国的原料生产排在世界前列，一旦成功开发出产品，就可以大规模生产，从而大大降低成本。

二、中国是人口大国。产品销售量越低，研发成本就越高，反之研发成本就会被摊薄。

从市场角度看，我国人口基数庞大，是生物制药企业的绝佳市场，民族制药企业应该融入到世界的大市场中去。从研发角度看，患者基数大，也会加速临床研究的入组。十几年前，我国临床研究做得比较少，质量也较差，西方国家不愿纳入中国患者的数据，而现在中国研究者的水平越来越高，国际大型临床研究都喜欢纳入中国患者，加快入组速度，从而提高新药的上市速度，帮助更多患者。

另外，我国有很多专家从西方学成归国，研究水平很高，也带动着中国研究逐渐趋近世界先进行列。

研发药物不像造自行车，我们造自行车有设计图、有说明书，照做就行，但一个药物的研发凝聚了成千上万个科学家的辛勤劳动，需要从零开始做基础研究找靶点，再针对靶点开发药物，还要有几百上千的患者共同参与做临床研究。前期靶点研究可能花10年，药物开发可能又花10年，每个药物的研发花费可能是十几、二十个亿，但进入临床试验后，最终成功上市率大概只有20-30%。而上市失败药物的研发成本只能由药厂独自承担，这些失败成本必须均摊到成功上市的药物中，否则一个药物的研发失败就足以拖垮整个药厂。

经济发展有自己的规律，药物开发也有自己的规律，开发新药需要投入大量资金，且失败风险比其他行业高出太多，如果利润薄如纸片，企业不可能投入如此高额的研发成本，应让企业留有一部分利润去开发新药。

近10年来，中国抗肿瘤新药经历了从无到有，从仿制（me-too）走向创新（first-in-class）的艰难历程。从1960年开始进行抗肿瘤新药临床试验，至今已有60余年。并且随着抗肿瘤新药研发重点从仿制药转向创新药，中国迎来了令人兴奋的新药创制时代。

中国抗肿瘤药物研发的现状、尚存在的问题和挑战以及应该如何走向更好的创新之路

我国抗肿瘤新药研发取得巨大进步

既往我们国家新药审批制度主要借鉴于美国FDA的成功经验。近些年来，我国新药审评审批速度不断加快，并对许多仿制药进行了等效性探索，淘汰了一批低质产品。如今，原研药物得到国家政策方面的大力支持，因此原研创新将会是未来中国医药最重要的一个发展方向，体现出“中国智造”。此外，除了以药品注册为目的的临床研究之外，我国由研究者发起的各类临床试验（IIT）已开始占有越来越重要的地位，大大提高了新药研发的效率，这也是我们国家的一大特点。为提高药物可及性，我国更是开通了“孤儿药”这类的快速审批通道，也加快了药物审评审批的速度。

肿瘤是一类严重危害国民健康的重大疾病，国家“十四五”发展规划对我国肿瘤防治工作提出了很多具体的要求，如提高5年生存率等。要想达成这些目标，就需要将大量生物医药国产化，提高可及性。而随着新冠疫情的爆发，全世界生物医药的研发不可避免地受到了影响，但由于中国疫情防控成果良好，个人认为我国的新药研发进程不会受到明显影响。此外，虽然欧美国家对我国进行了技术封锁和打压，但这更迫使我国在高新技术尤其是生物医药研发上“异军突起”，在开发研制和生产生物药品方面做出更好的成绩。

因此，我相信我国抗肿瘤创新药物研发取得进步是势不可挡的。

我国新药研发尚存在的问题

第一，在我们国家申请的新药专利数量很多，但是临床转化率比较低。这涉及到政策层面，例如干细胞和免疫细胞领域的新药审批，在我国是按照三甲、三乙、二甲、二乙相关医院等级执行相应的审批权限，这样备案审批的制度大大影响了研发团队进入新的医疗机构开展工作的进度。对于该问题，我们可以借鉴国际上比较先进的做法，可以适当赋予行业协会相关权利进行审批，发挥行业协会的作用。这是政府在整个政策体制上需要做的重要创新改革。

第二，我国特别强调论文与晋升的关系，职称晋升制度限制了生物医药的原始创新。一旦我们把原始创新的相关结果发表成论文，相关专利便得不到很好的保护。如果不发表论文，研究者又无法申请到科研经费，得不到政府基金的支持。这是一个非常大的矛盾。

第三，我国仿制药和创新药、国产药和进口药之间的医保报销比例应该要存在差别，以支持我们国有企业的发展，因为同样的创新在我国非常不容易，需要我们政府对这一方面进行支持。

现在，随着整个国家对于科技成果、人才培养、人才转化等激励政策的出台，我国生物医药的春天正在到来，百花齐放、百家争鸣的气象将更有利于我们国家生物医药的发展。

我国抗肿瘤新药研发如何走向更好的创新之路

我们鼓励原始创新，首先要在国家战略层面上进行政策制定，让资本回归理性。很多资本倾向于引进带有成型初步想法的专家进行短平快的药物开发。资本的这种短视行为很不适合生物医药的研发，如果我们国家对这种短视行为加大限制力度，资本便会回归理性。创新研发的项目在经历临床前期的探索性研究、I期/II期临床试验阶段之后，会面临大量的淘汰，所以资本对10个项目进行天使投资，10个中有1个成功已经算是很高比例了，因此我们要让资本回归理性。

以我为例，我和我的团队既往做了一项研究，将I131标记到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗体的Fab段做成放射偶联物,治疗肝癌的效果非常好。此外，与北京301医院合作的另一项研究中，我们把一个称为CL3的胃肠抗原标记上I131，对食管癌和肠癌原发病灶和转移病灶进行瘤内注射，效果也非常好。当时如果能得到百万水平的资助，就有可能将上述的两个放射标记的抗体由鼠源化逐步开发为人源化。

目前，我们国家原始创新的风气越来越浓，我希望政府要大胆改革，让资本更加理性。

一项高质量的临床研究成功的关键要素

我认为有三个要素。第一，要有一个非常好的临床试验设计。这涉及到很多临床研究的基础或者是同一类药物成功和失败案例的分析。设计里面的一个简单的分组、主要指标和次要指标，甚至一个简单的统计学问题都有可能导致一个研究的失败。所以，研究设计非常重要。

第二，启动的I期、II期、III期临床研究，一定要基于中国现有研究者发起的探索性研究的证据，不能急于进行临床注册，一定要先得出非常可靠的研究数据，这样成功几率会大大提高，这也是促使资本回归理性的一个因素。

第三，任何一项临床研究都需要一个非常优秀的临床研究团队。那么，一个优秀的临床研究团队不能仅仅只看其发表高影响因子临床研究论文的数目，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其实，很多名气不高的医院或者专家，有着足够的病人数量，只要有严格的内部管理再加上申办方的严格监理，也能承担很好的科研任务。我们需要大胆培养新生代的专家，把不起眼的优秀团队发掘利用起来，只要有好的专家和病人资源，便有可能做出好结果。

IIT研究相对于其他研究存在的困难

IIT研究最大的问题是招募受试者存在着巨大风险。一旦出问题，政府不愿意承担主体责任。再者，研究者所在的医院或者单位负责人也不愿意承担责任。这是存在的一个很大的客观问题。

IIT研究涉及到三个重要的因素：第一是资本要投入，要有经费来源。第二是患者的选择，例如患者依从性要好，安全评分相对较好，体能状态较好，基线评估风险要比较小。万一先期入组的患者出现死亡事件，后续招募患者会更加困难。第三是资本限制了IIT研究的发展。如果政府能够支持IIT研究，立法支持一些重点项目或者横向基金，就能够解决IIT研究受限于资本的问题。

回首过去50年肺癌药物治疗的发展，尤其是从2000年开始，靶向治疗和免疫治疗逐渐引领起了主旋律的奏鸣，而我们中国学者，也盛装参与到了这场演出中。

特别是在靶向治疗领域，中国学者抓住了我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突变率高于国际水平这个契机，以此为切入点有力推动了EGFR突变阳性NSCLC患者的临床诊疗发展，使得中国研究从一开始就跟上了全球探索的脚步，且发展到今天，在某些方面已经有了领先的趋势。例如，在针对EGFR TKI的探索中，我们的IPASS研究首次在大规模随机对照研究中确立了吉非替尼在EGFR突变NSCLC一线治疗中的地位，推翻了国外研究的结论。之后，在针对脑转移和辅助治疗的探索中，我国学者也走在了世界的前列。

创新药物改革

2015年是一个特别的年份，在这一年，一扫之前医药领域的沉疴，出台了中国创新药史上最重要的44号文即《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，再到2016年新药定义的改变，2017年6月份正式成为ICH成员，短短三年间的药政改革所带来的监管侧的改变，确实为药企创造了良好的研发环境。

在免疫治疗领域，中国学者抓住了我国药政改革的契机。借助新药审批改革的东风，我们的新药研发进度大大加快，促进了免疫新药临床试验的开展与落地，使得更多的患者获得了生存改善，并产生了一系列全球范围内具有热烈反响的重磅研究，这些成就都值得我们自豪。