肿瘤转移呈现“新证据”！中山大学研究团队：揭示口腔鳞癌潜在治疗靶点

【导读】最新证据表明，脂质代谢重编程在肿瘤转移中起着至关重要的作用。脂肪酸和脂滴（LDs）作为脂质代谢的核心产物，其对口腔鳞状细胞癌（OSCC）转移的影响及其机制仍需进一步探索。

1月28日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Perilipin2-dependent lipid droplets accumulation promotes metastasis of oral squamous cell carcinoma via epithelial-mesenchymal transition”，本研究中，研究人员通过体外实验确定了棕榈酸（PA）和油酸（OA）对口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞迁移和侵袭能力的影响。通过对PLIN2进行基因操作，探讨了其对脂滴（LDs）积累和OSCC转移的作用。研究人员阐明了这些生物学效应的潜在机制。结果表明，PA/OA在体外促进了OSCC细胞的迁移和侵袭，并诱导了PLIN2依赖的LDs积累。敲低PLIN2抑制了LDs的积累以及OSCC细胞的迁移和侵袭，而过表达PLIN2则增强了OSCC细胞的这些能力，并在体内促进了OSCC的转移。此外，PLIN2的上调激活了PI3K通路，进而增强了OSCC细胞的EMT。PLIN2表达较高的OSCC患者预后较差，但对化疗药物的敏感性较高。总之，PLIN2依赖的LDs积累可能通过调控EMT促进OSCC细胞的转移。PLIN2可能是OSCC患者，尤其是肥胖患者的潜在治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02314-1#Sec9

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种侵袭性上皮肿瘤，约占口腔恶性肿瘤的90%，其5年生存率约为60%。肿瘤转移是一个复杂的过程，是癌症相关死亡的主要原因。随着全球肥胖人群比例的增加，肥胖引起的脂质代谢异常作为多种肿瘤转移的风险因素被广泛研究，这些肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌等。研究人员此前发现，肥胖是OSCC的重要风险因素，并可能进一步促进早期OSCC患者的肿瘤转移和复发，一些脂质代谢相关基因可能作为预测患者预后的生物标志物。然而，肥胖和脂质代谢调控OSCC进展的具体机制仍需进一步阐明，以提供潜在的治疗靶点。

肥胖患者的血浆中游离脂肪酸（FAs）水平较高。脂质代谢重编程表现为一个复杂的网络。FAs是细胞膜的重要组成部分，同时也能参与信号传导和能量储存。最近的研究逐渐表明，外源性FAs可能为癌症转移提供选择性优势。棕榈酸（PA）和油酸（OA）分别是饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的典型代表，两者在血浆游离FAs中占比较高。然而，PA和OA对癌症发展的具体影响仍存在争议。因此，阐明PA和OA在OSCC转移中的具体作用，可能为OSCC患者的行为和饮食建议提供新的见解。了解FAs调控特定基因表达的机制，可能有助于识别OSCC的重要风险因素和治疗靶点。

脂肪酸（FAs）刺激促进了口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞的迁移和侵袭

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在体外实验中，HSC3、HSC6和CAL33细胞分别用不同浓度（12.5、25、50 μM）的棕榈酸（PA）或油酸（OA）处理24小时，并通过伤口愈合实验检测其迁移能力。结果显示，25 μM的PA和OA对OSCC细胞迁移的促进作用最为显著。进一步的迁移实验证实，25 μM的PA/OA有效增强了OSCC细胞的迁移和侵袭能力。研究人员使用另外3种OSCC细胞系重复了上述迁移实验，并得到了一致的结果。与OA相比，PA的促进作用更为显著。此外，CCK-8实验表明，25 μM的两种脂肪酸对细胞活力无显著影响，而在50 μM时显著降低了细胞活力，表明高浓度的脂肪酸可能具有脂毒性，从而减弱了脂肪酸促进细胞迁移/侵袭的作用。

脂肪酸（FAs）刺激促进了口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞的迁移和侵袭

PLIN2依赖的脂滴（LDs）积累增强了口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞的迁移和侵袭能力

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迁移实验进一步表明，PLIN2依赖的脂滴（LDs）积累趋势与OSCC细胞生物学行为的变化一致。过表达PLIN2显著增强了OSCC细胞的侵袭和迁移能力，而敲低PLIN2则抑制了这些能力。此外，与PLIN2正常表达时不同，如果PLIN2被敲低，PA无法显著促进OSCC细胞的侵袭。CCK-8实验表明，PLIN2过表达对OSCC细胞的增殖没有显著影响。

脂滴（LDs）的积累需要其他LDs相关酶的正常表达，以确保LDs的生物合成。敲低DGAT1会显著抑制过表达PLIN2的OSCC细胞的LDs形成。与此同时，相应的侵袭能力和迁移能力也下降。这些结果强调了LDs的成功合成是PLIN2过表达发挥促进OSCC细胞迁移和侵袭作用的先决条件。

PLIN2上调加速口腔鳞癌细胞体内转移并预示患者不良预后

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为进一步验证上述体外实验结果，研究人员将稳定过表达PLIN2的HSC3细胞及阴性对照细胞通过尾静脉注射至裸鼠体内（n=15）。组织HE染色显示，过表达组7只小鼠出现肺转移，而对照组仅2只发生转移，提示两组间转移率存在显著差异。同时，PAN-CK染色证实肺转移灶呈上皮源性特征。PLIN2染色结果显示，肺组织转移灶中可检测到PLIN2的高表达。上述结果表明，PLIN2过表达能够促进口腔鳞癌细胞在体内的转移过程。

生物信息学分析表明，伴有淋巴结转移的口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者中PLIN2表达水平显著升高（P<0.05）。此外，高表达PLIN2的OSCC患者总体生存率和无转移生存期均显著较差（P<0.05），提示PLIN2可能促进肿瘤进展并预示OSCC患者不良预后。研究人员进一步通过GDSC数据库筛选发现，两种化疗药物（1S,3R）-RSL3和ML-210对高表达PLIN2的OSCC患者具有更高敏感性，这两种药物均为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制剂。

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02314-1#Sec9

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