对话丁培荣教授：NEOCAP研究揭示MSI-H/dMMR结直肠癌新治疗路径

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中肿新研究引领结直肠癌新方案

整理：是橘不是桔

微卫星高度不稳定（MSI-H）伴错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌是一种独特的亚型，其特征是免疫原性高，对免疫治疗敏感。尽管如今新辅助治疗已成为局部晚期结直肠癌的标准治疗方案，但传统治疗方案对dMMR患者的临床获益仍然有限。

近日，The Lancet Oncology杂志在线发表了一篇题为“新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的单臂、开放标签、Ⅱ期临床研究（NEOCAP研究）”的研究文章，旨在评估新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗MSI-H/dMMR局部晚期CRC（LACRC）患者的有效性和安全性。医学界有幸邀请到文章通讯作者中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授为我们深入解读研究内容，分享深刻见解。本文特此整理，以飨读者。

图1 The Lancet Oncology官网截图

作为结直肠癌领域深耕多年的临床专家，能否请您为我们简单谈谈，当前MSI-H/dMMR结直肠癌患者的治疗现状如何？传统的新辅助化疗或化放疗方案存在哪些局限性和不足？

丁培荣教授

CRC是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。 近年来，随着对CRC分子机制的深入理解，针对不同亚型的精准治疗策略不断涌现。 MSI-H结直肠癌是一种特殊类型的结直肠癌亚型，具有膨胀性生长方式，肿瘤通常表现为体积较大的局灶性病灶（T4M0）。在当前的各大指南推荐中，对于可切除的MSI-H结直肠癌，手术依然是主要的治疗手段。只有当肿瘤侵犯周围脏器（T4b）时，才建议进行新辅助治疗。

传统的新辅助治疗方案主要包括放化疗。然而，MSI-H结直肠癌与微卫星稳定性（MSS）结直肠癌不同，对传统化疗方案的敏感性较低。例如，在FOxTROT研究中，仅有4.7%的MSI-H结直肠癌患者达到了显著的病理缓解，而高达73.6%的患者没有任何病理缓解。尽管MSI-H结直肠癌对放化疗显示出比单纯化疗更好的敏感性，但放疗通常仅用于直肠癌，而直肠癌仅占MSI-H结直肠癌的一小部分。此外，放化疗不仅具有较大的毒性反应，还显著增加了手术并发症的风险。

近年来，免疫治疗药物在新辅助治疗领域的应用展现出广阔前景，有望在未来得到更为广泛的应用。尽管目前免疫治疗用于结直肠癌的新辅助治疗数据尚少，亦存在较多争议。不过，相关的研究及探索正在蓬勃开展，相较于面临的困难而言，机遇远远大于挑战。新辅助免疫治疗不仅显著提高了肿瘤的病理缓解率，而且具有更好的耐受性和手术安全性。因此，除针对非T4b的结肠癌仍然推荐直接手术之外，最新的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已经开始推荐新辅助免疫治疗用于cT4bM0的MSI-H结肠癌和局部晚期直肠癌（仍保留放化疗作为选项）。

综上所述，尽管传统的放化疗在某些情况下显示出一定的疗效，但由于其毒性反应和手术并发症的增加，新辅助免疫治疗正成为MSI-H结直肠癌新辅助治疗的优选方案，特别是对于cT4bM0的患者。这一变化反映了对MSI-H结直肠癌生物学特性的更深入理解以及治疗策略的不断优化。

我们注意到，II期NEOCAP研究选择了探索PD-1抑制剂和抗血管生成药物的组合作为MSI-H/dMMR LACRC新辅助治疗策略，能否请您分享一下该研究设计的初衷和考量？

丁培荣教授

得益于我们团队长期以来在遗传性肠癌领域，特别是林奇综合征方面的深入研究和积累，我们对MSI-H（微卫星不稳定性高）结直肠癌已经有了充分的认识，并深刻了解其新辅助治疗的迫切需求。 值得注意的是，25-30%的MSI-H结直肠癌患者同样是林奇综合征患者，这些患者往往容易出现多原发肠癌或第二原发肠癌。对于这类患者，手术意味着可能会损失更多的肠道组织，因此他们有更强的器官保留需求。基于这一背景，我们设计了一项允许结肠癌患者接受等待观察的新辅助免疫治疗研究，以期在保留器官功能的同时，达到有效的肿瘤控制。

此次发表的这项研究设计于2019年，当时尚无关于新辅助免疫治疗的研究数据可供参考，因此我们主要借鉴了转移性结直肠癌（mCRC）中的数据。程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗领域取得的重大突破，其通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，激活抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤生长。此外，血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂可通过阻断VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长，也是临床重要靶点治疗策略之一。

在MSI-H mCRC中，单药PD-1抗体的客观缓解率（ORR）大约在30-40%，而联合CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）单抗后，ORR可提升至50-60%。为了进一步提高疗效，我们设计了联合治疗方案。然而，当时国内尚无获批上市的CTLA-4单抗可用，然而有报道提示，PD-1单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物能增加MSS肿瘤对PD-1抗体的敏感性，因此我们设想，这种联合方案在MSI-H肿瘤中或许也能起到协同增效的作用。

为了确保研究设计的科学性和严谨性，我们还参考了相关的基础研究和临床前数据。这些数据表明，TKI类药物可以通过多种机制增强免疫治疗的效果，包括改善肿瘤微环境、增加肿瘤抗原的暴露以及抑制肿瘤相关的免疫抑制细胞。因此，我们认为这种联合方案在MSI-H结直肠癌中具有潜在的增效作用，并可能为这类患者提供一种有效且器官保留的治疗选择。

卡瑞利珠单抗是首个获得FDA批准的抗PD-1抑制剂，在治疗晚期MSI-H/dMMR结直肠癌方面取得了显著的临床疗效。阿帕替尼是一种小分子靶向VEGFR-2的TKI，已在多种肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。因此，探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的新辅助治疗模式有可能进一步提高dMMR结直肠癌患者的治疗效果。

综上所述，我们的研究不仅基于对MSI-H结直肠癌生物学特性的深刻理解，同时也结合了最新的免疫治疗进展，旨在为MSI-H结直肠癌患者，特别是林奇综合征患者，提供更为有效和个性化的治疗方案。

在此项研究中，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的组合疗法在抗肿瘤活性和安全性方面的表现如何？该研究结果与既往相关探索的结果相比如何？

丁培荣教授

该联合治疗方案展现出极高的抗肿瘤活性。在整体队列中，完全缓解（CR）率达到73%，其中28例患者（54%）达到临床完全缓解（cCR）。在cCR患者中，有24例选择了观察等待的器官保全策略。中位随访时间11.2个月时，这些患者均未出现肿瘤再生长的迹象。这一结果与其他新辅助免疫治疗研究的数据相似。例如，在PICC研究中，单药组的病理完全缓解率（pCR）为65%，而免疫联合塞来昔布组的pCR率则高达88%。 此外，在NICHE研究中，抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗的pCR率达68%。

然而，与单药新辅助免疫治疗或联合CTLA-4单抗相比，该联合治疗方案的不良反应有所增加。在我们的研究中，3级及以上不良事件的发生率为38%（20/53），具体包括转氨酶升高6例（11%）、肠梗阻4例（8%）和高血压4例（8%）等。药物相关的严重不良事件发生率为11%，其中1例患者因免疫相关性肝炎死亡。在免疫治疗相关毒性反应（irAEs）方面，20例（38%）患者出现了甲状腺功能异常，8例（15%）患者出现了肾上腺功能不全。此外，关于卡瑞利珠特有的血管瘤，本研究中有25例（47%）患者发生血管瘤，但绝大多数（24例）为1级，未对患者的生活质量造成显著影响。

为了进一步评估该联合治疗方案的安全性和有效性，我们还进行了详细的亚组分析和长期随访。结果表明，尽管不良反应较为显著，但大多数患者能够通过对症治疗和支持性护理有效管理这些不良反应。此外，联合治疗方案在提高肿瘤缓解率和延长无病生存期（DFS）方面表现出显著优势。

综上所述，我们的研究结果表明，PD-1抗体与TKI类药物的联合治疗方案在MSI-H结直肠癌患者中具有显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性。尽管不良反应较为频繁，但其高缓解率和器官保全的潜力使其成为一种有前景的新辅助治疗策略。这一研究为MSI-H结直肠癌患者，特别是具有器官保留需求的林奇综合征患者，提供了新的治疗选择和希望。

您认为NEOCAP研究最重要的意义是什么？该研究结果可能如何影响MSI-H/dMMR LACRC患者的管理，特别是对于实现临床完全缓解和保留器官功能方面的价值如何？

丁培荣教授

该研究的最重要意义在于，它表明MSI-H结肠癌患者在接受新辅助免疫治疗后，可以采取等待观察策略。 这为MSI-H结肠癌患者的器官功能保全提供了重要的循证医学证据，并有望改变这类肿瘤的治疗格局。利用免疫治疗的高效抗肿瘤活性，患者在不进行立即手术的情况下，仍能获得良好的肿瘤控制，从而保留更多的器官功能。

传统上，器官功能保存的概念主要应用于直肠癌治疗，而在结肠癌中，这一理念一直未受到足够重视。然而，MSI-H结肠癌患者同样具有强烈的器官功能保全需求。首先，这类肿瘤容易侵犯周围器官（如T4b期肿瘤），手术可能涉及联合器官切除，导致较大损伤。其次，25-30%的MSI-H结肠癌患者是林奇综合征患者，这类患者常伴有多原发肠癌，手术往往需要切除较多的肠管，严重影响肠道功能。此外，手术本身也存在显著风险。例如，在最新发表的NICHE-2研究中，药物相关的3-4级不良反应发生率仅为4%，而手术相关的3-4级不良反应发生率却高达10%。

因此，我们的研究可能对MSI-H局部晚期结肠癌的治疗模式产生深远影响，因为它传达了MSI-H结肠癌患者也可以进行等待观察这一重要信息。尽管随访时间尚不足，但中位随访时间为11.2个月时，仍未观察到复发或转移的病例。我们在既往的研究中，针对免疫治疗后达到cCR的直肠癌患者，也采用了等待观察策略，并显示出极佳的长期生存率。因此，我们相信这一策略在结肠癌患者中同样安全有效。

总而言之，本研究不仅为MSI-H结肠癌患者提供了一种新的治疗选择，还为临床实践提供了重要的循证依据。通过新辅助免疫治疗，患者有机会在不进行立即手术的情况下，获得有效的肿瘤控制和器官功能保全。这一发现有望改变MSI-H结肠癌的治疗格局，推动个性化和精准治疗的发展。

您和团队下一步将如何进一步探索卡瑞利珠单抗和阿帕替尼在MSI-H/dMMR LACRC中的联合应用？未来有哪些值得关注的研究方向？

丁培荣教授

在NEOCAP研究期间，我们观察到越来越多的单药新辅助免疫治疗方案的出现，如PICC和Chen研究。 单从疗效数据来看，这些单药治疗方案与双免疫联合方案以及我们研究的联合治疗方案相似，甚至在一些小样本MSI-H直肠癌研究中，单药PD-1抗体达到了100%的CR率。 因此，对于新辅助治疗和晚期治疗的策略选择，可能并不一定需要联合治疗，单药PD-1抗体或许就能达到相似的疗效。 这表明未来的研究方向可能不再是联合治疗方案。

随着新辅助免疫治疗的长期生存获益逐渐得到证实，该领域的研究重点或将从短期结局转向长期结局，特别是器官保存和如何精准筛选患者以避免过度治疗。未来的研究将更加注重如何在保证疗效的前提下，最大程度地保留患者的器官功能，提高生活质量。

我们很高兴在MSI-H结直肠癌新辅助免疫治疗的发展道路上，能够做出一些引领性的工作。我们的研究不仅为MSI-H结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择，还为临床实践提供了重要的循证依据。通过新辅助免疫治疗，患者有机会在不进行立即手术的情况下，获得有效的肿瘤控制和器官功能保全。

未来，我们将继续在这一领域持续发力，探索更加精准和个性化的治疗方案。我们将致力于通过进一步的研究，优化治疗策略，确保每位患者都能获得最佳的治疗效果和生活质量。我们相信，通过我们的持续努力，MSI-H结直肠癌患者的治疗前景将更加光明。

专家简介

丁培荣 教授

中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任，教授，主任医师，博士生导师。

广东省首批杰出青年医学人才，中山大学临床医学科学家，美国外科学院 Fellow（FACS）、美国斯隆凯特琳纪念癌症中心访问学者。

曾获美中抗癌协会（US Chinese Anti-Cancer Association，USCACA）和美国国家癌症研究基金会（US National Foundation for Cancer Research，NFCR）联合颁发的第一届USCACA-NFCR 青年学者奖（the USCACA-NFCR Scholar Excellence Award，2011）；中华消化外科杂志主办的第二届腹腔镜结直肠手术大赛全国总决赛冠军（2015）；第七届医学家年会“推动行业前行的力量十大医学新锐”奖（2022）；美国结直肠外科医生协会颁发的The Robert W. Beart,Jr., MD Impact Paper of the Year Award（2023年度影响力论文奖，唯一）。

主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学5010项目等多项课题。主要研究方向包括遗传性结直肠癌分子筛查及其免疫异质性，基于多组学技术的直肠癌新辅助治疗敏感性预测及策略优化。以通讯作者（含共同）身份在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、J Immunother Cancer、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇。

学术兼职包括遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员；中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员；广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员；广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员；中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员等。

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审核专家：丁培荣教授 中山大学肿瘤防治中心

责任编辑：Sheep

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