难治性抑郁症的强化策略

许多重性抑郁症患者在最初的治疗后并没有得到缓解。难治性抑郁症(TRD)通常是指，经过两次适当剂量和持续时间的抗抑郁药物试验后仍未缓解的重度抑郁症;然而，这一定义尚未标准化。

多年来，人们提出了几种分期模型来对TRD进行分类和定义。Thase-Rush模型在TRD中应用最为广泛。在该模型中，对主要抗抑郁药物进行的第一次试验无效，被认为是I期TRD，而对第二次适当的抗抑郁药物试验(与I期使用的抗抑郁药物类别不同)没有反应的患者，被称为II期TRD。

一些指南或分期方法概述了具体的要求。例如，适当的试验次数、剂量、持续时间和药物类型。这些方法所描述的难治性程度各不相同。其他分期方法包括欧洲分期模型、马萨诸塞州总医院分期模型和莫兹利分期模型。总体分期标准表明，难治性程度越高，治疗失败就越多。

在对接受初始治疗的重性抑郁症患者的不同研究中，难治性患者比例约为30%至70%。

增强策略

考虑到三分之二的重性抑郁症患者在接受两次或两次以上的一线抗抑郁药物治疗试验后，症状仍未缓解，那么在随后的药物试验中，缓解的可能性将进一步降低。TRD患者的治疗策略包括强化治疗，即在现有抗抑郁药的基础上增加一种药物，而不是直接换药。

对最初抗抑郁药物有部分反应的患者，增强策略可以改善其治疗反应。一些临床试验已经检查了增加现有抗抑郁药与换药单一疗法的相对有效性。STAR*D试验显示，安非他酮增强和换药治疗与其他治疗策略一样有效。VAST-D试验(NCT01421342)显示，阿立哌唑或安非他酮增强治疗比改用安非他酮单药治疗更有效。同样，OPTIMUM研究(NCT02960763)显示，在缓解老年TRD患者的抑郁症状方面，阿立哌唑强化治疗明显比改用安非他酮单药治疗更有效。

增强剂的选择可能取决于患者的抑郁症状和临床表现。安非他酮是一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，通常用作TRD的单药和辅助治疗，但可能降低癫痫发作阈值。对于失眠、食欲不振、体重减轻和焦虑的患者，可能会首选米氮平(一种去甲肾上腺素能和5 -羟色胺能抗抑郁药)。与此同时，由于其5-羟色胺能特性，锂增强对抑郁症无反应者有效，但需要监测血药浓度。抗抑郁治疗的目标血锂水平在0.3至0.6 mEq之间，每6至12个月检查一次。

TRD被认为是通过多巴胺受体介导的，所以第二代抗精神病药物的增强治疗也显示出TRD的疗效。阿立哌唑、依匹哌唑和喹硫平已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于抑郁症的辅助治疗。阿立哌唑增强治疗在老年人中进行了研究，其效果优于安慰剂。为了进一步说明，对16项随机试验进行了汇总分析，将阿立哌唑、奥氮平、喹硫平或利培酮与安慰剂的辅助治疗比较，涉及3480例非精神病性单相重性抑郁症患者，这些患者至少有一个疗程的抗抑郁单药治疗失败。结果显示，与安慰剂相比，辅助抗精神病药物治疗的患者缓解率更高(分别为31%和17%)。

心理治疗的作用

另一种选择是从药物治疗转向心理治疗(例如，认知行为治疗)，或者保留最初的抗抑郁药，并增加心理治疗作为辅助治疗。

然而，心理治疗可能并不适合每一个人，许多患者会抵抗拒绝。对6项随机试验的荟萃分析比较了635名TRD患者服用抗抑郁药物附加心理治疗与单独服用抗抑郁药物。辅助心理治疗的缓解率几乎是单药治疗的两倍，两组的停药效果相当。随着远程精神病学和远程医疗在临床实践中变得越来越普遍，获得心理治疗可能会有所改善。

神经调节和介入治疗

神经调节是指直接改变神经系统功能的化学或电干预。神经调节治疗本质上倾向于重点治疗，直接改变大脑或系统中离散区域的活动，从而增加神经可塑性。此外，神经调节治疗的特点是其作用速度和成本效益。

电休克疗法

电休克疗法(ECT)已经使用了80年，并且有强有力的证据表明它可以治疗TRD，反应率和缓解率能达到64%和48%。电休克疗法在治疗抑郁症方面优于药物疗法，并且可减少精神病院再入院率。尽管ECT的有效率很高，但由于其负面描述和相关的负面内涵，ECT的使用一直受到限制。

电休克疗法通常是安全的，但它与头痛、肌肉疼痛和认知不良反应等不良事件有关。顺行性失忆和记忆力丧失可能与电休克疗法有关。然而，这些症状在完成电休克治疗后的几周内就会消退，此后认知功能从基线进一步改善。对于老年人或使用双颞叶电极的患者来说，这些认知不良影响持续时间更长。多年来，ECT技术的进步也减少了相关的不良事件，包括认知结果和改善患者体验。

重复经颅磁刺激

大型对照试验促使FDA于2011年批准了重复经颅磁刺激(rTMS)治疗TRD。

在TRD患者中，rTMS刺激左背外侧前额叶皮层可显著改善抑郁症状。此外，rTMS被用作药物治疗的辅助治疗，可以增加反应和症状缓解的可能性。急性治疗后12个月的随访也显示了rTMS的持久性。一项包含4个随机试验(213例患者)的荟萃分析比较了高频重复经颅刺激联合抗抑郁药(主要是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)与单独抗抑郁药的疗效，发现联合治疗更容易出现缓解(优势比2.4；95%CI, 1.3-4.6)。

经颅磁刺激有几个优点：它不需要全身麻醉，由于它是局部给药，没有认知不良反应。这对于患有TRD的老年人尤其重要，因为与ECT相比，它具有良性的认知特征。

氯胺酮

氯胺酮是一种具有N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)阻断特性的麻醉剂，最近被证明是治疗抑郁症的一种有前途的新型增强剂。多项研究已证实静脉注射氯胺酮治疗TRD的有效性。

静脉注射氯胺酮的亚麻醉剂量为0.5 mg/kg，每次输注40分钟，通常每周2或3次，持续3至4周。鼻用艾氯胺酮于2019年获得FDA批准用于治疗抑郁症。

最近的一项开放标签、随机、非效性试验(NCT03113968)比较了403名接受静脉氯胺酮或ECT治疗的TRD患者的治疗反应。研究结果发现，基于对治疗反应（抑郁量表评分降低50%以上）这一主要结果，静脉氯胺酮的治疗效果不逊色于ECT。此外，与ECT组相比，IV氯胺酮组的参与者在认知不良反应和记忆回忆方面的下降更少。

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