亚盛医药：Bcl-2选择性抑制剂（APG-2575）里程碑进展不断推进，有望于2025年国内获批上市

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2023年10月13日，亚盛医药公告其Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）获得NMPA药物审评中心（CDE）临床试验许可，将开展其联合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂阿可替尼对比免疫化疗治疗的全球关键注册性III期临床研究，用于初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一线治疗。

这是继该药品于2023年8月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准开展用于治疗经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床研究后的又一重大里程碑。

关于APG-2575(Lisaftoclax)

APG-2575（Lisaftoclax）是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复癌细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤的目的。APG-2575在全球层面具Best-in-class潜力，是全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂。

2018年1月APG-2575获得FDA批准治疗血液系统恶性肿瘤新药临床试验，随后，2021年12月，中国国家药品监督管理局批准了治疗R/R CLL关键注册II期临床试验申请。

此后，APG-2575的研究数据多次惊艳亮相国际会议：

• 2021ASCO报道了美国36例血液肿瘤患者I期临床结果，剂量递增至1200mg/d，CLL/SLL患者中未观察到溶瘤综合征（TLS）。

• 2021ASH 发布中国I期临床试验数据。

• 2022EHA和ASCO会议上公布中国R/R CLL/SLL患者Ib期和II期临床试验，观察到不良事件可耐受。

• 2022ASH和2023 AACR会上公布了APG-2575联合阿可替尼/利妥昔单抗或奥雷巴替尼在血液肿瘤和胃肠道间质瘤中的探索：APG-2575联合阿可替尼在复发/难治（R/R）CLL/SLL患者中的客观反应率（ORR）达98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR达100%，且仍然保持了与单药治疗相当的良好安全性。

• 2023 ASCO 再次公布了APG-2575联合伊布替尼一线治疗华氏巨球蛋白血症的ORR达100%、耐受性良好、不良反应可控。

目前，APG-2575正在全球范围内开展多项临床研究，超过300名CLL/SLL患者接受了APG-2575单药或联合治疗。多项研究表明，APG-2575在CLL/SLL患者中具有强劲的治疗潜力，是一种更安全、有效，且便捷的治疗选择。

关于CLL/SLL

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，是西方最多见的白血病类型，占全部白血病的25～35%，欧美人群中年发病率达到（4～5）/10万，而亚洲人群发病率约为欧美的1/20~1/10。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）与CLL是同一种疾病的不同表现，约20%的SLL进展为CLL。CLL的预后与某些特定遗传学状态有关，如17p缺失/TP53突变、IGHV无突变是预后不良的常见指标。

CLL-IPI 评分系统

FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）是第一个提供生存获益的CLL/SLL治疗方案；BTK的出现使CLL/SLL治疗进入chemo-free时代，患者生存获益大幅提高，但BTK无限期治疗使患者依从性较差，还可能发生更恶性克隆转化；维奈克拉的出现使得有限期治疗成为可能，无论是初治还是复发难治患者的治疗，维奈克拉联合利妥昔单抗/奥托珠单抗都已被纳入NCCN、CSCO指南优先推荐。随着新药方案的不断推出，CLL的疗效评估指标也在不断完善，但首要目标仍然是获得更深程度的肿瘤应答和更持久的无进展生存甚至tumor free。

CLL/SLL治疗范式演进

Bcl-2抑制剂的面世，让CLL/SLL的治疗又有了进一步的革新，为BTK抑制剂治疗失败的患者提供了新的选择。自维奈克拉（Venetoclax）2016年在美国获批以来，全球范围内尚无第二款Bcl-2抑制剂获批上市。

关于Bcl-2药物开发

Bcl-2家族蛋白可分为三类：促生存蛋白（BCL-2, BCL-XL, MCL1等六种）、促凋亡蛋白（BAX, BAK）、BH3-only蛋白（BIM, PUMA, BAD等）。促生存蛋白和促凋亡蛋白有BH1-BH4同源区域，而BH3-only蛋白只有BH3这一种硼烷两亲螺旋区。

维奈克拉的成功提振了企业研发BcL-2家族蛋白药物的信心，全球有10多家药企入局。其中，亚盛紧随艾伯维，核心产品APG-2575临床已经推进至注册III期，为国内药企第一。此外百济的BGB-11417（sonrotoclax）、复创医药的FCN-338都已推进至II期。在靶点、适应症方面，除了艾伯维的ABT-263（navitoclax）、亚盛的APG-1252（palcitoclax）和麓鹏制药的LP-118三款Bcl-2/Bcl-xl双靶抑制剂外，其余产品几乎都只靶向BcL-2，集中开发血液瘤，尤其是CLL/SLL、AML、MM这些已经被验证的赛道，未来或面临激烈竞争。

进入临床阶段的Bcl-2药物汇总表

关于亚盛医药

亚盛医药成立于2009年，是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。公司拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球前沿。

公司拥有9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。

2019年10月28日，公司在香港联交所主板挂牌上市（06855.HK），2020年正式纳入港股通。2021年迎来首个产品奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）在国内上市，核心产品APG-2575已获FDA和NMPA批准开展注册III期临床研究，中金公司预测该药品有望于2025年在国内获批上市。

参考资料

1、公司官网

2、广发证券：细胞凋亡排头兵，尽精微方可至广大

3、CCMTV血液频道：亚盛医药APG-2575惊艳亮相第八届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛

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