聚焦肝心肾代谢共病：多组学研究揭示MASLD与CKM综合征的共享遗传密码

近日，一项发表于国际期刊《Cardiovascular Diabetology》（中科院一区Top期刊）题为“Multi-omics Uncovers the Pleiotropic Genetic Mechanisms Linking MASLD and Cardiometabolic Syndromes”的研究，为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）之间的深层遗传关联。

该研究由安徽医科大学公共卫生学院倪婧副教授团队联合上海交通大学医学院附属新华医院曾静副主任医师及悉尼大学Storr肝脏中心Mohammed Eslam教授共同完成。研究整合大规模人群遗传数据与多组学资源，系统解析MASLD与CKM谱系疾病之间共享的遗传基础，筛选潜在可干预药物靶点，为脂肪性肝病与心血管代谢疾病的协同防治和精准管理提供了新的遗传学证据。

从“单一肝病”到“全身代谢疾病”的再认识

近年来，美国心脏协会（AHA）提出CKM综合征概念，强调肥胖、糖尿病、慢性肾脏病和心血管疾病之间存在紧密的病理生理联系，并倡导从全生命周期和多系统角度开展风险评估与综合管理。MASLD与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常密切相关，已不再被视为单纯局限于肝脏的疾病，而是全身代谢紊乱在肝脏的重要表现。既往流行病学研究提示，CKM相关疾病可增加MASLD发生风险，MASLD也会进一步升高糖尿病、心血管事件和慢性肾脏病进展风险。然而，两者是否存在共同遗传易感基础，以及是否存在可共同干预的关键分子靶点，仍缺乏系统性的多组学证据。

针对这一科学问题，研究团队依托大规模人群遗传数据与多组学联合分析，致力于从遗传学层面揭示MASLD与CKM谱系疾病的深层关联，为代谢性疾病的协同防治提供理论依据。

多组学整合绘制共享遗传图谱

研究团队整合了MASLD及38种CKM相关性状的全基因组关联研究数据，依次开展遗传相关分析、双向孟德尔随机化分析、全基因组跨性状荟萃分析和共定位分析，用于评估MASLD与CKM相关性状之间的遗传关联、潜在因果关系及共享遗传位点。随后，研究进一步结合基因水平分析、转录组学和蛋白质组学数据，评估遗传变异对基因表达和蛋白丰度的影响，并通过药物靶点分析筛选潜在可成药基因。

研究发现，MASLD与16种CKM相关性状存在显著遗传相关性，尤其集中于代谢异常和心血管疾病相关表型。双向孟德尔随机化分析提示，MASLD与2型糖尿病、肥胖相关性状及脂质代谢性状之间存在双向因果关联。

进一步分析共鉴定出116个同时影响MASLD与CKM相关性状的多效性遗传位点，并发现65个共享因果变异。其中，位于APOE附近的rs429358是一个具有代表性的共享遗传变异，可同时影响MASLD及多种心代谢相关性状。

在基因层面，研究优先筛选出152个候选多效性基因，这些基因主要富集于脂质代谢和胆固醇稳态等关键生物学通路，并在肝脏、脂肪组织及免疫相关细胞类型中呈现较高表达。通过表达数量性状位点和蛋白数量性状位点等多组学数据进一步验证，研究最终确定了131个多效性基因。

值得关注的是，FTO和APOE被识别为连接MASLD与CKM综合征的重要枢纽基因，提示肥胖、脂质代谢异常和心血管风险可能通过共享遗传网络共同参与疾病进展。此外，研究还筛选出APOE、LPL、PPARG和GPBAR1等具有潜在成药价值的共享靶点，为未来跨疾病适应症药物开发、风险分层和精准干预提供了重要线索。

为MASLD综合管理提供遗传学依据

本研究系统绘制了MASLD与CKM谱系疾病之间的共享遗传图谱，从遗传学和多组学层面揭示了脂肪性肝病与心血管、肾脏、代谢疾病之间的内在联系。研究结果提示，MASLD患者的临床管理不应局限于肝脏脂肪沉积、炎症和纤维化评估，还应进一步关注肥胖、糖脂代谢异常、心血管风险和肾功能损害等多系统问题。

对于临床实践而言，该研究为MASLD纳入心肾代谢综合管理框架提供了新的科学依据。未来，围绕共享遗传机制、关键生物标志物和可成药靶点开展深入研究，有望推动MASLD患者从“单病种管理”转向“多系统风险分层和精准干预”，并促进肝病学、内分泌代谢、心血管和肾脏病学等多学科协同诊疗模式的发展。

全文链接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s12933-026-03180-6