肿瘤内筑起“血脑屏障”？Cell重磅研究揭示神经内分泌癌免疫治疗耐药的全新机制

近日，四川大学华西医院陈崇/刘玉/纳飞飞/张衍&成都中医药大学附属医院王漫丽团队一项发表于国际顶级期刊《Cell》的研究，为攻克以“癌王”小细胞肺癌（SCLC）为代表的高侵袭性神经内分泌癌（NECs）的免疫治疗耐药难题，带来了突破性进展。研究发现，这类肿瘤内部存在一种独特的、类似血脑屏障的血管结构，如同一道闸门，将抗癌免疫细胞严密阻挡在外。该研究不仅首次揭示了这一全新机制，还成功验证了靶向此闸门的药物可有效克服耐药，为临床治疗提供了充满希望的新方向。

图形摘要

研究背景

小细胞肺癌是一种恶性程度极高、极易转移的神经内分泌肿瘤。尽管免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1疗法）已改变了多种癌症的治疗格局，但其对小细胞肺癌的疗效仍十分有限，多数患者难以从中长期获益。其背后的深层原因一直是困扰学界和临床的谜团。

核心发现

在这项最新研究中，研究团队将目光投向了肿瘤内部的血管系统。他们惊讶地发现，在小细胞肺癌中，存在一种在非小细胞肺癌或其他常见癌症中未见的特殊血管结构。这种结构在形态和功能上均与保护大脑的“血脑屏障”高度相似，因此被命名为“血脑屏障样血管闸门”。它由紧密连接的内皮细胞、异常增厚的基底膜以及一层致密的周细胞包裹而成，共同构成了一个物理和分子“壁垒”。

研究人员证实，正是这道“闸门”严重限制了CD8+ T细胞等关键杀伤性免疫细胞向肿瘤内部的浸润，导致了“免疫荒漠”或“免疫排斥”的肿瘤微环境，这是免疫疗法失效的核心原因之一。

机制解析与临床转化

那么，肿瘤是如何“建造”这道屏障的？研究团队通过深入探索，揭示了其背后的分子“总开关”。小细胞肺癌的主转录因子ASCL1，驱动了胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）的高表达。IGFBP5进而激活肿瘤血管内皮细胞上的IGF1受体信号通路，最终“指挥”血管系统形成了这种密闭的屏障结构。

这一发现不仅解释了耐药机制，更直接指向了破解之道。研究人员在临床前模型中证实，无论是通过基因手段敲除IGFBP5，还是使用IGF1R抑制剂药物OSI-906，都能有效拆除或松动这道血管闸门，显著增加肿瘤内CD8+ T细胞的浸润。更重要的是，当OSI-906与抗PD-1免疫疗法联用时，产生了强大的协同抗肿瘤效应，有效抑制了肿瘤生长。

该研究的另一项重要启示在于其普适性。这种由ASCL1-IGFBP5-IGF1R轴驱动的“血脑屏障样血管闸门”机制，在包括肺、胃、前列腺等多种来源的神经内分泌癌中均普遍存在。这表明，针对该通路的治疗策略，有望成为一类广谱性的、用于增强神经内分泌癌免疫疗效的新方法。

研究意义与未来展望

该研究首次系统性地揭示并命名了神经内分泌癌中一类全新的免疫抵抗性血管结构，从全新的角度阐释了其免疫治疗耐受的根源。所提出的“靶向血管闸门以解放免疫细胞”的联合治疗思路，为目前陷入瓶颈的小细胞肺癌等难治性神经内分泌癌的治疗，开辟了一条极具转化潜力的新路径。未来，针对该通路的药物与现有免疫疗法的联合临床试验值得期待。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00452-6

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