Cell系列综述：人造肝未来已来！惠利健团队解读肝细胞疗法的进展与挑战

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

对于终末期肝病，例如肝功能衰竭，死亡率高，原位肝移植（OLT）是其唯一根治手段。然而，但现实很残酷：肝源极度稀缺，手术风险高，患者往往在漫长的等待中失去机会。

近年来，基于肝细胞的肝细胞疗法开始崭露头角，成为一种有前景的替代方案，这些疗法旨在通过实质细胞替代来再生功能性肝组织，同时提供肝功能支持，有望使患者恢复健康或帮助他们撑过等待肝移植的时间。如今，肝细胞疗法正在从实验室快速走向临床。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健团队在Cell Stem Cell期刊发表了题为 ： Advancing hepatocyte-based therapies: A translational perspective 的综述论文。

该综述从转化医学的角度回顾了肝细胞疗法领域的进展，重点关注克服这些核心挑战的策略，分析了源自干细胞技术的新兴细胞来源，并评估了其治疗潜力。这些转化工作围绕两个临床范式展开——用于长期功能矫正的肝细胞替代和用于肝衰竭的临时肝细胞支持。除了肝细胞，该综述还讨论了涉及其他肝细胞类型的临床前和转化进展。最后，该综述概述了临床转化所需解决的关键缺口，讨论了肝细胞疗法如何与基因疗法、RNA 疗法以及异种移植相结合，以扩大肝病的治疗选择。

核心困境：两大“拦路虎”

肝细胞疗法的梦想很美好，但实现起来有两大核心挑战，如同拦路虎——

1、细胞从哪来？ 治疗需要数以十亿计的功能健全的肝细胞，传统上依赖从捐赠肝脏中分离的“原代肝细胞”，这跟等待器官移植类似，来源少、质量还不稳定。

2、移植后活不下来、长不好！ 将这些肝细胞输进患者肝脏后，它们还要经历“九九八十一难”：超过 90% 的肝细胞会在早期死亡，即便活下来，也很难在患者肝脏中“定居”并增殖，达不到治疗所需的比例（通常需替代 5%-10% 的肝脏细胞才能发挥作用）。

肝细胞疗法的治疗范式

破局之路一：细胞的“源头活水”

科学家们用上了最前沿的干细胞和再生医学技术，开辟了三条获取肝细胞的路径：

1、魔法药水诱导变身（PSC-Hep）

思路：模仿胚胎发育过程，用一系列生长因子和化学物质，将诱导多能干细胞一步步变成肝细胞样细胞。

进展：能大规模生产，但细胞略显“幼稚”，功能（特别是解毒功能）不及成熟肝细胞。最新研究通过 3D 培养模拟肝脏微环境，功能大有提升。

潜力：是可持续的细胞来源。

2、直接编程转换（hiHep）

思路：直接给皮肤成纤维细胞等“植入”几个关键的肝脏基因开关（转录因子），像重装系统一样，把它们“变成”肝细胞。

进展：能获得功能接近成熟肝细胞的细胞，为了安全，研究人员还在开发不用病毒载体递送、只用小分子化合物的“化学重编程”方法。

特点：步骤相对直接，但移植后的增殖能力有待提高。

3、返老还童式扩增（ProliHH）

思路：不让珍贵的原代肝细胞“一次性使用”，而是用特殊培养方法，让它们暂时“退回”到类似肝祖细胞的年轻、增殖状态，在培养皿里扩增成千上万倍，需要时再“催熟”为功能肝细胞。

突破：这是近年来的一大亮点！多个实验室报道了成功方案，例如 ProliHH、HepLPC 等。这些细胞在动物模型中表现惊人，有的能达到超过 90% 的肝脏重置率，效果堪比原代肝细胞。

优势：最大程度保留了成熟肝细胞的功能底色，解决了规模化生产的核心难题。

肝细胞疗法的各种细胞来源和生产流程

破局之路二：让细胞“定植”并“繁荣”

有了细胞，如何提高移植成功率？科学家从“种子”（细胞自身）和“土壤”（患者肝脏环境）两方面下功夫：

1、优化“土壤”——临床可行的预处理方案，目标是暂时抑制患者自身肝细胞的增殖，为移植细胞腾出生长空间，并提供生长刺激信号。

• 肝定向放疗：用精准低剂量放疗局部抑制宿主肝细胞，结合临时阻断门静脉血流（模拟部分肝切除的再生信号），已在临床试验中应用。

• 诱导衰老：巧妙诱导宿主肝细胞进入“衰老”状态，使其让出生态位，移植细胞便能趁机增殖填充。但需精确控制，避免过度衰老引发炎症。

2、武装“种子”——增强细胞自身竞争力

• 药物预处理：在移植前用药物处理供体细胞，增强其增殖潜力或抗损伤能力。

• 基因工程：给细胞敲入抗凋亡（例如 BCL-2）或促增殖（例如 YAP）的基因，或敲除特定基因使其获得耐药性，让它们在体内具有生存优势。但此方法需极其谨慎地评估安全性。

3、改变“播种”方式——创新移植策略

• 类器官移植：不是单纯移植细胞，而是移植微小的肝类器官，这些细胞在形成类器官后，抗损伤能力增强，在大型动物实验中已展示出良好安全性和疗效。

• “肝片”移植：将细胞载于特殊的水凝胶“补片”上，直接缝合到肝脏表面。这种方式避免了经血管注射的栓塞风险，能快速植入大量细胞，尤其适用于急性肝衰竭的紧急支持。

• 异位移植：当患者肝脏硬化严重不适合移植时，可考虑在其他部位（例如淋巴结、脾脏）培育异位肝脏，已有研究成功在淋巴结中培育出有功能的肝组织，并进入了临床试验阶段。

不只肝细胞：联合治疗的“助攻手”

治疗肝病，尤其是肝硬化，改善肝脏的“炎症和纤维化环境”至关重要。其他细胞疗法可作为肝细胞移植的“神助攻”：

• 间充质干细胞：强大的抗炎和免疫调节能手，可改善肝脏微环境。已在多项肝硬化临床研究中证实其安全性，并显示出改善肝功能的潜力。

• 巨噬细胞：肝脏的“清道夫”和“修复指挥官”。输注后能帮助降解纤维疤痕、促进再生。首个人体试验已证明其安全性。

未来展望与挑战

尽管前景光明，肝细胞疗法要真正惠及广大患者，还需跨越几座大山——

• 规模化制造：从实验室的“工艺品”到符合药品生产质量管理规范（GMP）的“工业品”，需要建立稳定、可控、自动化的 3D 大规模培养体系。

• 免疫排斥：尽管肝脏是“免疫豁免”器官，但长期排斥仍是问题，未来可能通过基因编辑打造“通用型”低免疫原性肝细胞。

• 无创监测：如何像监测肝移植一样，无创、实时地监测移植细胞的存活和功能？检测血液中来自供体细胞的游离 DNA 或特定蛋白质，可能是未来的方向。

• 精准选择适应症：急性肝衰竭（临时支持）、先天代谢性肝病（部分替代即可起效）可能是最先突破的领域。

终末期肝病治疗的范式变革

肝细胞疗法，正在从实验室走向临床。它不再仅仅是肝移植的替代或桥梁，而可能成为一种独立的、可重复进行的治疗手段。它与同样飞速发展的基因治疗、RNA 疗法、异种器官移植等技术互为补充，正在为终末期肝病患者绘制一个全新的、充满希望的治疗蓝图。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00147-5