Cell重磅研究！科学家发现新型长链非编码RNA，揭示其保护人体免于血癌发生的新机制

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近日，国际顶尖期刊《Cell》发表一项由多个研究机构合作完成的最新研究，通过对人类遗传变异的精细分析，意外发现了一个此前未被研究的、调控造血干细胞功能的长链非编码RNA（lncRNA），并揭示了其保护人体免于血癌发生的新机制。这项研究成果不仅为理解造血发育和白血病提供了全新的视角，也为未来开发靶向该通路的新型治疗策略开辟了道路。

图形摘要

意外发现：一个保护性的遗传变异

研究团队最初的兴趣点在于探究与血液表型相关的基因变异。在对关键的发育基因簇HOXA 基因座进行系统分析时，他们发现了一个特定的遗传单体型与一系列血液指标的全面降低相关，这提示该区域可能影响整体的造血功能。更引人注目的是，携带此单体型的人群，患上骨髓增殖性肿瘤 等慢性血癌的风险显著降低，并且与一种潜在的癌前状态——Y染色体丢失（LOY）的发生率下降也有关联。这些线索暗示，这个遗传变异可能通过影响最原始的造血干细胞 ，帮助机体抵抗与衰老相关的癌变。

通过遗传精细定位，研究人员将目光锁定在了一个名为rs17437411 的具体单核苷酸变异上。这个变异位于HOXA7和HOXA9基因之间的一个基因“沙漠”区域，恰好影响了一个功能未知的长链非编码RNA。研究人员将这个新发现的RNA命名为HOTSCRAMBL。

HOTSCRAMBL：造血干细胞的守卫者

研究发现，HOTSCRAMBL在造血系统中的表达高度特异，主要富集于最原始的人类CD34+造血干细胞/祖细胞中，并定位于细胞核内。这提示它可能在干细胞维持中扮演关键角色。

为了验证其功能，研究团队利用先进的基因编辑工具，在人类原代造血干细胞中精准模拟了rs17437411变异或直接敲除HOTSCRAMBL基因。实验结果非常明确：无论是引入rs17437411变异还是敲除HOTSCRAMBL，都会损害造血干细胞在体外的长期维持能力和静息状态，促使它们过早地进入细胞周期并走向分化。在移植到小鼠体内的模型中，经过编辑的造血干细胞也表现出长期植入能力减弱和分化倾向增强。这些数据共同表明，HOTSCRAMBL及其正常功能是维持人类造血干细胞“干性”（自我更新和多向分化潜能）所必需的，而rs17437411变异会破坏这种功能，相当于削弱了干细胞过度增殖和癌变的潜力。

机制解析：调控关键基因的剪接师

那么，HOTSCRAMBL是如何发挥作用的呢？进一步的分子机制研究揭示了其精巧的工作方式。

RNA测序分析发现，HOTSCRAMBL的功能缺失会特异性地影响HOXA 基因簇中多个基因的表达，其中对HOXA9 的影响尤为显著。HOXA9是已知的造血干细胞功能和急性髓系白血病（AML）发生的关键调控因子。研究人员发现，HOTSCRAMBL并非简单地调节HOXA9的转录水平，而是通过调控其前体mRNA的剪接效率来影响最终有功能的HOXA9 mRNA和蛋白的产量。在干细胞中，HOXA9水平的下降正是导致其自我更新能力受损、被迫分化的重要原因。

临床转化：从健康干细胞到恶性血癌

这一机制在血癌中是否同样重要？研究人员将目光转向了急性髓系白血病。数据分析显示，在儿童和成人AML患者中，HOTSCRAMBL的高表达与更差的预后显著相关。在多种依赖于HOXA9表达的AML细胞系以及患者来源的原代白血病细胞中，引入HOTSCRAMBL的rs17437411变异或将其敲除，能够有效抑制白血病细胞的生长和克隆形成能力，并促使它们向更成熟的方向分化。这证明了靶向HOTSCRAMBL或其通路，可能成为治疗HOXA9高表达型AML的一种潜在新策略。

研究意义与未来展望

该研究发现了HOTSCRAMBL这一全新的造血干细胞功能调节因子，并阐明其通过招募SRSF2以确保HOXA9有效剪接的机制。这一通路的破坏能限制造血干细胞的过度自我更新，从而降低血癌风险。这为未来开发通过调节RNA结构或RNA-蛋白质相互作用来治疗白血病等造血系统疾病的新型疗法，提供了重要的理论依据和潜在靶点。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00439-3

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