Cell Death Differ丨血管内皮“刹车”分子有望抑制胶质母细胞瘤恶性进展

胶质母细胞瘤作为成人中枢神经系统最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，其治疗仍面临重大挑战 。 目前临床治疗靶标研究进展缓慢，关键性突破尚未实现，这一困境已成为神经肿瘤领域亟待解决的核心问题 。

胶质母细胞瘤 特征性的异常血管新生不仅为肿瘤提供营养和氧气支持，更构成了独特的肿瘤微环境【1, 2】。这些结构紊乱的新生血管由血管内皮细胞通过分泌 VEGF 等促血管生成因子主导 形成【3, 4】。 值得注意的是，临床研究发现 CXCL10 高表达的血管内皮细胞与 CAR-T 细胞治疗的良好预后相关，揭示了 胶质母细胞瘤微环境中内皮细胞功能表型的高度异质性【5】。另一方面，胶质 母细胞 瘤干细胞（ Glio blasto ma stem cells ， GSCs ）作为具有自我更新和多向分化潜能的肿瘤起始细胞亚群，不仅是肿瘤发生发展的驱动力，更是治疗抵抗和复发的重要根源。 GSCs 倾向于定位于血管周围微环境，通过与 内皮细胞 的复杂双向互作维持其干性特征【6】。然而，研究发现缺氧微环境中的异常血管形成以及抗血管药物贝伐单抗的治疗可能反而增强 GSCs 的干性和肿瘤侵袭性，这一矛盾现象凸显了 内皮细胞 对 GSCs 调控机制的复杂性【7】。因此，深入探究 内皮细胞 与 GSCs 间通讯的关键分子及其调控网络【8】， 可能 为 胶质母细胞瘤 的 药物新靶标发现 提供重要的理论依据。

近日，南京医科大学 研究 团队在Cell Death & Differentiation杂志发表题为Endothelial cells-derived SEMA3G suppresses glioblastoma stem cells by inducing c-Myc degradation的研究论文 ，阐明了内皮细胞来源的SEMA3G通过诱导干细胞关键标志物c-Myc的降解破坏GSCs干性维持的内在驱动力，从而抑制胶质母细胞瘤的恶性进展。这一研究 揭示 了 靶向 SEMA3G-c-Myc 轴可能为 胶质母细胞瘤患者 提供新 的 治疗 策略。

研究团队 从血管内皮细胞功能调控角度， 通过分析 胶质母细胞瘤 患者肿瘤 组织 及癌旁组织的单细胞 RNA 测序数据，发现肿瘤细胞和血管内皮细胞存在 大量 差异基因表达。其中， 内皮细胞 SEMA3G 基因的下调最为显著。临床样本分析进一步证实， 胶质母细胞瘤 患者的肿瘤组织、脑脊液中 SEMA3G 水平均显著低于 非肿瘤患者 。这些证据提示，内皮细胞特异性表达的 SEMA3G 可能参与 了胶质母细胞瘤 进展，其表达 水平变化可能 具有潜在临床诊断价值。

随后 ， 研究团队 着眼于胶质母细胞瘤的细胞间通讯异常机制的解析， 通过 CellChat 以及免疫组化等实验 分析发现， 肿瘤 细胞是 血管源性 SEMA3G 信号分子的主要作用靶 细胞 。 动物实验结果表明， 内皮细胞特异性 Sema3G 缺失促进 原位胶质 瘤的生长并缩短荷瘤小鼠的生存期 。 反之 ， SEMA3G 过表达则明显 抑制 肿瘤 生长 并延长生存时间。体外功能实验 结果 提 示， 内皮细胞来源的 SEMA3G 蛋白 抑制了 GSCs 的 自我更新 和神经球形成 能力。

进一步的 机制研究 与靶标确证研究，发现 SEMA3G 通过 作用于 GSCs 的 NRP2/PLXNA1 受体 复合物特异性抑制 Cdc42-GTP 活性（而非 RhoA/Rac1 ）， 而 Cdc42 活性状态 则 动态调控 与 E3 泛素连接酶 WWP2 的结合偏好：活性 Cdc42 优先结合 WWP2 并保护 c-Myc 免于降解，而 SEMA3G 通过抑制 Cdc42 活性促使 WWP2 转位至 c-Myc ， 介导 c-Myc 泛素化降解 ，从而破坏 GSCs 干性 ，抑制胶质母细胞瘤的生长 。

综上， 本研究在国际上系统 性 阐明脑血管内皮源性 SEMA3G 通过 NRP2/PLXNA1-Cdc42-WWP2-c-Myc 级联信号轴调控 GSCs 干性的分子机制，具有以下重要科学价值： 1 ） 创新性提出 “ 血管 源性信号分子 - 肿瘤干细胞对话 ” 调控新模式，突破传统肿瘤细胞自主性研究范式，为 探究 肿瘤微环境 对 干细胞特 的 调控 机制 提供了全新 思路 ； 2 ）首次揭示 Cdc42 活性状态动态调控 WWP2-c-Myc 结合取向的精确分子开关，填补了细胞外信号 分子 与 胞内信号转导 调控之间的关键知识空白； 3 ）发现 SEMA3G-NRP2/PLXNA1 这一可靶向干预的分子通路，为开发针对 胶质母细胞瘤 微环境的精准治疗策略提供了 候选新 靶点。

本研究论文的通讯作者为南京医科大学药学院韩峰教授、基础医学院卢应梅教授 以及 中国医学科学院 蒋建东院士。 南京医科大学常州医学中心博士后闵鹏翔、药学院讲师冯黎黎为共同第一作者。该研究工作 得到了南京医科大学汪秀星 教授 等 专家 的大力 支持 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01534-3

制版人：十一

参考文献

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[8] Tan C , Lu N N , Wang C K , Chen D Y , Sun N H , Lyu H, Jakob K, Shi WX, Fukunaga K , Lu YM , Han F . Endothelium-Derived Semaphorin 3G Regulates Hippocampal Synaptic Structure and Plasticity via Neuropilin-2/PlexinA4 .Neuron.2019 Mar 6;101(5):920-937.

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