Autophagy丨HMBOX1通过促进HACE1介导的ATG5泛素化降解逆转结直肠癌中5-FU耐药性

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一。对于晚期CRC患者而言，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作为一线化疗药物在临床中被广泛使用，然而，伴随治疗周期延长而出现的获得性耐药问题却严重限制了5-FU的疗效，成为影响患者预后和治疗成功率的关键瓶颈。近年来，越来越多的研究表明，异常激活的自噬（autophagy）在调控5-FU耐药性中扮演着重要角色，自噬相关信号的异常激活可帮助肿瘤细胞在化疗压力下维持稳态，从而逃避免疫监视和凋亡。

近日，中南大学湘雅医院肿瘤科曾珊、韩莹、申竑教授团队在国际期刊Autophagy上发表了题为HMBOX1 reverses autophagy mediated 5-fluorouracil resistance through promoting HACE1-induced ubiquitination and degradation of ATG5 in colorectal cancer（HMBOX1通过促进HACE1诱导的ATG5泛素化降解逆转自噬介导的结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药）的原创研究性论文。该研究揭示了转录因子HMBOX1通过调控E3泛素连接酶HACE1，促进ATG5泛素化降解，从而抑制自噬，增强结直肠癌细胞对5-FU的敏感性，为克服治疗耐药提供了潜在新靶点。中南大学湘雅医院为第一单位和唯一通讯单位，曾珊教授、韩莹副教授、申竑教授和为共同通讯作者，2022级博士研究生高燕为第一作者。

本研究首次系统揭示了转录因子HMBOX1在调控自噬活性及影响结直肠癌对5-FU敏感性中的关键作用。研究发现， HMBOX1通过上调E3泛素连接酶HACE1的转录活性，促进其对自噬关键蛋白ATG5进行K63位点的泛素化修饰，从而驱动ATG5的蛋白酶体降解，最终抑制过度自噬，提升细胞对药物的敏感性。临床队列分析进一步验证了“HMBOX1–HACE1–ATG5”轴在结直肠癌药物反应性调控中的重要作用。这一发现不仅为结直肠癌耐药机制提供了全新视角，也为靶向自噬调控开辟了新的治疗策略方向。HMBOX1的表达水平有望成为预测患者药物反应性的重要生物标志物，而靶向激活HMBOX1或HACE1的干预手段，或可作为未来增强治疗效果、改善患者预后的潜在突破口。

HMBOX1-HACE1-ATG5轴的关键调控作用机制图

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2477443

曾珊教授、申竑教授领衔的研究团队多年来潜心致力于消化道恶性肿瘤的临床与基础研究工作，主要涉及的相关领域有肿瘤微环境与免疫、肿瘤侵袭转移与药物抵抗、肿瘤代谢与精准诊疗等。团队长期接收优秀的硕博士研究生及博士后加入。

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