J Exp Med丨王珊珊/任正刚/周波合作团队揭示肝癌肿瘤成纤维细胞的新起源

近日，国际学术期刊Journal of Experimental Medicine(JEM) 发表了复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科王珊珊和任正刚课题组和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波研究组的最新研究成果Periductal fibroblasts participate in liver homeostasis, fibrosis, and tumorigenesis。该研究首次系统揭示了肝脏管周成纤维细胞（periductal fibroblasts）在维持肝脏稳态、肝纤维化及肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）发生发展中的重要作用。

肝纤维化是各种慢性肝损伤的共同病理特征，而肝癌（包括肝细胞癌和肝内胆管癌）大多发生在纤维化基础上。长期以来，肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）被认为是肝成肌纤维细胞（myofibroblasts）的主要来源，但肝脏间质细胞的多样性及不同亚群在疾病进程中的具体作用仍不清楚。肝内胆管癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其发生过程中，癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）在肿瘤微环境塑造中起到关键作用。然而，CAF的来源及其功能仍存在较大争议。

他们的研究发现，肝脏成纤维细胞与传统认为的肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）不同，具有独立的分子特征。通过scRNA-seq分析，研究人员鉴定出Cd34和Dpt是肝成纤维细胞的特异性标志基因。其中，Cd34-CreER特异性标记了门脉周围（periportal-venous）和管周（periductal）成纤维细胞，而Dpt-CreER标记的细胞则主要分布于门脉周围和中心静脉周围（pericentral-venous）。通过遗传谱系示踪实验进一步发现，在胆管相关的肝纤维化过程中（DDC诱导的模型），Cd34+ 细胞贡献了约25%的成肌纤维细胞，而Dpt+ 细胞仅贡献约15%。相比之下，在胆管癌模型中，Cd34+ 细胞生成了约40%的癌相关成纤维细胞（CAF），而Dpt+ 细胞在CAF形成中几乎不起作用，这表明不同成纤维细胞亚群在疾病进展中的功能存在明显分工。

此外，该研究发现Cd34+ 细胞在维持胆管上皮稳态方面也具有关键作用。通过遗传消融实验，研究人员发现去除Cd34+ 细胞后，胆管上皮细胞的数量显著增加，胆管腔扩大，提示Cd34+ 细胞可能在胆管微环境的调控中起到稳定作用。值得注意的是，在胆管癌模型中，Cd34+ 细胞的缺失加速了ICC的进展，这提示Cd34+ 细胞可能在一定程度上对胆管癌的发生具有抑制作用。进一步研究表明，Cd34+ 细胞通过Tgfbr2依赖的TGF-β信号通路调控成肌纤维细胞和CAF的形成。条件性敲除Tgfbr2后，Cd34+ 细胞无法有效转变为成肌纤维细胞和CAF，纤维化过程被显著抑制，同时胆管癌的进展也受到影响。

本研究首次解析了肝脏管周成纤维细胞在肝脏稳态、肝纤维化及胆管癌发生中的关键作用，填补了长期以来对肝脏间质细胞异质性的认识空白。这一发现不仅深化了对肝纤维化和肿瘤发生机制的理解，也为靶向肝癌微环境、改善肿瘤治疗策略提供了新的思路。

图. 肝脏基质细胞的细胞类群与及其空间分布。

复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科王珊珊博士和袁佳博士为本文的共同第一作者，王珊珊博士、任正刚主任为本文的共同通讯作者，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波研究员是本文的责任通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20232123

制版人：十一

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