Science｜肌肉生长抑制素在促卵泡激素合成中的作用

撰文丨十一月

图1 比利时蓝牛中肌肉生长抑制素阴性

肌肉生长抑制素（Myostatin） 最有名的功能是调节肌肉质量，该基因突变会导致牛品种肌肉增加（图1），也会在小鼠中表现出生育问题【1-2】。这是一种调节包括人类在内多种动物肌肉质量的旁分泌肌肉因子。但是该因子突变或者缺失是如何因影响卵巢功能的还不得而知。为此，加拿大麦吉尔大学 Daniel J. Bernard研究组在Science上发文题为Muscle-derived myostatin is a major endocrine drive of follicle-stimulating hormone synthesis，发现肌肉生长抑制素通过促进垂体促卵泡激素的合成而影响小鼠卵巢功能的机制。

促卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH） 一种由垂体前叶产生的激素，属于糖基化蛋白质激素，最早因为发现其对女性卵泡成熟具有刺激作用而得名。后来的研究表明该激素不仅刺激卵巢中卵泡的生长，也在男性中激活产生精子细胞。该激素调控着身体发育、生长、性成熟以及生殖相关的一系列生理过程。促卵泡激素与相关的黄体生成素合成和分泌会被从大脑释放的促性腺激素释放GnRH刺激分泌。作为对促卵泡激素的响应，性腺也会产生抑制素 （Inhibins） ，抑制素是TGFbeta家族配体，能响应促性腺激素并选择性抑制促卵泡激素【3】。

Inhibins最初是从卵巢中的卵泡液中纯化而来的。在纯化Inhibins过程中偶然发现了另外三种分别是激活素A和激活素AB以及卵泡素 （Follistatin） 。卵泡素能够抑制促卵泡激素的分泌。Inhbb敲除小鼠不能够产生激活素B，同时表现出促卵泡激素的产生增加。这与预测的促卵泡激素降低并不一致。另外，缺乏II型激活素受体的小鼠表现出促卵泡激素的分泌缺陷。这些结构都说明可能存在其他的TGFbeta配体驱动促卵泡激素的产生。

与先前研究一致的是，作者们对雄性和雌性Inhbb敲除小鼠进行检测，发现与野生型相比促卵泡激素升高。黄体生成素在Inhbb KO雄性中升高，但是在雌性中没有显著变化。Inhbb在敲除小鼠中降低，但是KO小鼠中Ihbba mRNA水平并没有变化。性腺驱动的激活素B最初被认为是促卵泡激素合成的主要驱动者，但是性腺特异性Inhbb敲除并不会导致促卵泡激素和黄体生成素的变化。这些结果都说明性腺来源的激活素B对于促卵泡激素合成并不是必须的。

因为小鼠中缺乏激活素II型受体会导致促卵泡激素合成缺陷，因此可能有一个或者多个的TGFbeta配体使用这些受体促进促卵泡激素合成。为了检测这一可能性，作者们条件性敲除了激活素I型受体，发现Fshb以及Lhb mRNA水平没有发生改变。在体外培养的野生型脑垂体中，ACVR1B、ACVR1C以及TGFBR1小分子抑制剂会阻碍Fshb的表达。因此，作者们希望检测TGFBR1是否在促卵泡激素合成中发挥作用。通过Tgfbr1 cKO，作者们发现促卵泡激素依赖于TGFBR1的存在。之后，作者们结合敲除ACVR1B以及TGFBR1，发现小鼠性腺会出现促卵泡激素缺乏以及出现性腺发育不良以及机能减退（图2）。

图2 ACVR1B以及TGFBR1 dcKO 促卵泡激素缺乏以及性腺发育不良

单细胞scRNA-seq和单细胞核snRNA-seq数据集显示Gdf11在小鼠垂体以及促性腺细胞中的表达，但是在肌肉生长抑制素在垂体细胞中并没有表达。作者们通过Gdf11 cKO或者Inhbb/Gdf11 cKO并不会改变促卵泡激素的合成。作者们是使用肌肉抑制素/GDF11中和抗体后，发现促卵泡激素合成显著降低。因此， 作者们考虑可能是其他来源肌肉生长抑制素在促卵泡激素合成中发挥作用。

血液循环中的肌肉生长抑制素主要来源于骨骼肌，因此作者们检测了Mstn KO以及肌肉特异性Mstn cKO的敲除小鼠，两种小鼠均表现出性成熟推迟，并且促卵泡激素合成都出现显著降低。这说明是肌肉来源的肌肉生成抑制素刺激促卵泡激素的合成。作者们在大鼠中注射中和抗体证实了在大鼠中肌肉生成抑制素野能够调节促卵泡激素的合成。

总的来说，作者们的工作发现肌肉生长抑制素作为内分泌激素促进垂体促卵泡激素的合成从而影响小鼠卵巢功能，建立了一个意想不到的骨骼肌与脑垂体之间的内分泌轴。同时也说明拮抗肌肉生长抑制素来增加肌肉质量会对生育能力产生影响。

http://doi.org/10.1126/science.adi4736

制版人：十一

参考文献

1. R. Kambadur, M. Sharma, T. P. Smith, J. J. Bass,Genome Res.7, 910–915 (1997).

2. A. C. McPherron, S. J. Lee,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.94, 12457–12461 (1997)

3. D. J. Bernard, J. Fortin, Y. Wang, P. Lamba,Fertil. Steril.93,2465–2485 (2010)

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