上海
题图 | Pixabay
编辑 | 宋文法
细胞衰老是指细胞在氧化应激、端粒缩短、辐射等多种应激条件诱导下呈现的不可逆细胞周期停滞状态。衰老过程中衰老细胞的累积是导致身体机能退化和寿命缩短的一个重要原因。
清除衰老细胞有望缓解甚至治疗这些衰老相关疾病，这一观点已在领域内形成共识。然而，如何安全、有效且精准地清除衰老细胞仍然是目前亟待攻克的难题。
2024年12月2日，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院王本教授团队在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury，fibrosis，tumorigenesis and aging "的研究论文。
研究提出了一种全新的、安全且可持续的清除衰老细胞的方法。研究人员设计了一种小分子多肽药物E16-uPA24，为免疫细胞和衰老细胞“牵线搭桥”，促进免疫细胞识别并杀伤衰老细胞，从而有效清除衰老细胞，缓解衰老相关的病理特征，并可以有效抵抗自然衰老。
实验显示，在肝纤维化、肺纤维化、肿瘤和自然衰老小鼠中，这种小分子多肽展现出良好的衰老细胞清除效果。
有研究报道谷氨酸与免疫细胞的静息与激活显著相关，谷氨酸可能可以作为启动内源性免疫反应的调节剂。在人体衰老过程中，谷氨酸水平下降，免疫系统功能下降，谷氨酸补充可能有助于调节衰老个体的免疫细胞活性。另外，已有研究确定尿激酶型纤溶酶原激活剂受体 (uPAR) 为衰老细胞中广泛和特异性表达的细胞表面蛋白。
研究人员基于uPAR特异性配体尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）靶向结合区域序列设计合成一段长度约24个氨基酸的靶向多肽uPA24并搭载16个重复序列谷氨酸(16E)构建了嵌合多肽E16-uPA24 ，可以有效地标记衰老细胞。
为阐明E16-uPA24对纤维化衰老免疫微环境的影响，研究人员收集了小鼠的正常肝组织，纤维化肝组织与经多肽治疗后的纤维化肝组织，并使用质谱流式对免疫细胞进行分群分析。
结果显示，与肝纤维化组相比，治疗组中促炎性粒细胞（嗜酸性粒细胞）数量比例显著下降，中性粒细胞呈下降趋势；而淋巴细胞，特别是自然杀伤（NK）细胞的比例则明显增加。
这表明，E16-uPA24可通过增强淋巴细胞毒性杀伤作用来调节器官衰老的微环境，其中NK细胞可能发挥了关键作用。
在进一步的体内外实验验证中，研究人员观察到该嵌合多肽既能够靶向uPAR结合在衰老细胞膜上，又能作用于NK细胞膜上的谷氨酸受体5（mGluR5），为NK细胞与衰老细胞“牵线搭桥”，从而增强NK细胞识别和清除衰老细胞，改善包括慢性肝纤维化、急性肺纤维化等衰老相关疾病，并可以有效抵抗自然衰老。
浙江大学医学院转化医学研究院/附属第二医院王本教授为该论文的通讯作者，转化医学院明心亮博士（现浙二医院检验科工作）,博士生杨泽、黄裕乔为共同第一作者。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00750-9
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