Cell子刊：上海交通大学研究团队发现，它和益生菌同食竟能抗抑郁

不想上班，不想出门，对以往喜欢做的事情都提不起兴趣，只想躺着……这可能是很多抑郁症人士的真实写照。

在这个压力山大的时代，得抑郁症的人也越来越多。数据显示：近30年来，我国抑郁症患者发病率暴增10~20倍，目前仍处于上升趋势。

抑郁症的发病原因比较复杂、不同患者之间的疾病情况差异较大、社会家庭因素等也对抑郁症产生不同的影响，受到这种种因素的影响，目前的抑郁症治疗并不充分。传统的抗抑郁药物对很多患者来说效果有限，而且容易复发。因此，我们需要寻找新的治疗策略。

肠脑轴是肠道微生物和代谢产物之间双向交流的桥梁，被认为是治疗抑郁症的潜力靶点。但其实力总是被低估，过去的研究主要利用微生物或代谢产物来诊断抑郁症，而较少探索微生物或代谢产物在改善抑郁症方面的作用或疗效。

这一局面最近被我国的研究者打破。2024年4月5日，上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟等研究者在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity 的研究论文。该研究在抑郁症患者身上探索了肠道菌群、其代谢物与抑郁的关系，并在小鼠抑郁模型中探索了独特的肠道菌群和其调节的代谢物对抑郁症的治疗效果。

该研究结果发现，抑郁症患者体内一些特别的肠道菌群会减少，如在酸奶中常看到它身影的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和肠道罗斯拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis）等，另外，患者体内一种称为高香草酸（HVA）的神经递质的浓度也被发现降低。研究者猜测，这些菌群和神经递质可能是影响抑郁的关键物质，随后研究者在抑郁小鼠模型中证实，注射这些菌群和高香草酸确实可以改善抑郁症状。

你可能想要知道，这些菌群和高香草酸是如何改善小鼠抑郁症状的？进一步研究发现，肠道罗斯拜瑞氏菌并不直接“出手”，而是通过增加长双歧杆菌的丰度，从而促进高香草酸的生成。而这场抗抑郁之战的最大功臣——高香草酸，它可以阻止与微管相关蛋白1轻链3（LC3）和SQSTM1/p62蛋白（两种蛋白均是自噬的标志物）的过度降解，保护海马神经元的突触前膜，从而抑制了突触自噬性死亡。这些发现

突显了肠道微生物代谢在调节突触完整性中的作用，为下一步开发新的抗抑郁症药物带来希望。

模式图（来源: Cell Metabolism）

研究内容

1、代谢物高香草酸在抑郁症中发挥作用

这项研究的参与者为262名抑郁症患者和207名健康对照参与者。通过收集参与者的血清样本进行代谢谱分析，发现抑郁症患者血清中的高香草酸水平降低。

获取参与者的粪便样本进行肠道菌群分析，结果发现，在肠道微生物组成中，健康对照组和抑郁症患者之间存在显著差异。

使用Spearman相关性分析高香草酸与菌群以及抑郁症评分（HAMD评分）之间的关系，结果发现，高香草酸水平与HAMD评分之间存在明显的负相关，即高香草酸水平越低，抑郁评分越高；肠道罗斯拜瑞氏菌、长双歧杆菌、粪罗斯氏菌和直肠梭菌等四种肠道微生物物种与高香草酸水平呈正相关，即4种肠道菌群丰度越高，高香草酸水平越高，而这4种菌群在抑郁症患者中丰度较低。

这些结果表明，高香草酸在连接肠道菌群和抑郁症中发挥关键作用。

2、肠道罗斯拜瑞氏菌通过增加长双歧杆菌的丰度，促进高香草酸的产生

为了调查四种细菌物种是否产生高香草酸，研究者在体外分别培养了每种细菌，并使用小鼠饲料的提取物作为底物。结果显示，长双歧杆菌能够产生高香草酸，而其他细菌则不能。进一步研究还发现，长双歧杆可以利用饲料和酪氨酸作为底物产生高香草酸。

考虑到四种细菌物种与高香草酸水平之间存在强烈的相关性，研究者推测这些细菌可能通过促进长双歧杆菌的产生来协助高香草酸的生成，尽管它们本身不能直接产生高香草酸。为了验证这一想法，研究者将这三种细菌中的每一种注入小鼠，发现肠道罗斯拜瑞氏菌的注入，都可以显著增加长双歧杆菌的相对丰度和高香草酸水平。这表明，肠道罗斯拜瑞氏菌可以增加长双歧杆菌属的丰度，从而产生高香草酸。

3、在抑郁小鼠模型中，长双歧杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌和高香草酸都减少

为了验证在临床抑郁症患者中发现的肠道菌群和代谢物变化，研究者进一步探索了小鼠模型中长双歧杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌和高香草酸的变化。在慢性不可预测的温和应激（CUMS）和皮质酮（CORT）诱导的抑郁小鼠模型中进行检测，结果发现长双歧杆菌属和肠道罗斯拜瑞氏菌的丰度以及高香草酸的血清浓度都显著降低。

4、高香草酸、长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌可缓解小鼠抑郁表型

为进一步研究高香草酸和肠道微生物在小鼠模型中对抑郁症的治疗潜力，研究者给两种抑郁小鼠模型分别注射高香草酸、长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌，结果发现三者均可显著改善小鼠的抑郁表型，具体来说，就是行为测试显示干预后不动时间显著减少，蔗糖偏好增加。

CUMS和CORT模型动物实验

5、高香草酸通过恢复海马突触发挥抗抑郁作用

因为高香草酸对抑郁症具有治疗效果，增加了海马中脑源性神经营养因子（mBDNF）的表达，研究者假设肠道来源的高香草酸可以穿过血脑屏障（BBB），直接在大脑内发挥抗抑郁作用。于是给小鼠注射同位素标记的高香草酸-d3，结果在血清和三个脑区（延髓、海马和前额叶皮层）中均检测到高香草酸，证明高香草酸确实能够穿过血脑屏障。

海马中的突触损伤被认为是抑郁症的主要病理基础。研究者探索了CUMS和CORT小鼠模型中高香草酸、长双歧杆菌属或肠道罗斯拜瑞氏菌治疗后的突触可塑性。研究者通过免疫荧光分析和免疫印迹分析发现，突触前膜蛋白synapsin-1 (SYN1)在海马中显著上调。在体外实验中，在突触损伤情况下，不同浓度的高香草酸显著增加了SYN1蛋白的表达。这些结果表明高香草酸保护了海马神经元的突触前膜，并改善了与抑郁相关的突触功能障碍。

6、高香草酸通过抑制自噬死亡，促进突触可塑性

以往的研究已经证实过度自噬在突触损伤中的重要作用，导致抑郁症。循着这一思路，研究者进一步探索了高香草酸在自噬中的作用。

研究者检测了海马齿状回（DG）区域中微管相关蛋白1轻链3（LC3）和SQSTM1/p62的表达，这是自噬的生化标志物。

自噬发生过程中LC3蛋白和自噬体的变化示意图

给抑郁小鼠模型注射高香草酸后，原本表达降低的LC3和SQSTM1/p62蛋白恢复到了正常水平，这提示自噬被抑制了。给抑郁小鼠注射长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌也观察到了高香草酸的这种效应。

这些结果表明，高香草酸通过阻止微管相关蛋白1轻链3（LC3）和SQSTM1/p62蛋白过度降解，抑制突触自噬死亡，保护海马神经元的突触前膜，从而发挥抗抑郁作用。

结语

这项研究发现了肠道微生物和高香草酸之间的联系。研究者发现长双歧杆菌可以直接产生高香草酸，而肠道罗斯拜瑞氏菌则间接帮助它的产生。令人兴奋的发现是，高香草酸可以有效缓解两个小鼠模型中的抑郁表现，这提示，肠道和大脑两个部位之间的微生物和代谢物可以“你来我往”友好互动，其有效互动可能是治疗抑郁症的关键。

有趣的是，研究还发现高香草酸需要含有酪氨酸的化合物作为底物，而一些富含酪氨酸的食物，如瘦肉、鱼类、乳制品和坚果，可能对情绪有调节作用。

虽然我们知道高香草酸的作用机制，但具体的微生物相互作用模式还不清楚。因此，我们需要进一步研究肠道罗斯拜瑞氏菌如何调节长双歧杆菌的生长。尽管如此，该研究结果表明，补充常见于市售发酵奶制品中的长双歧杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌的混合制剂，再加上食用富含酪氨酸的食物，可能是治疗抑郁症的有效方法。

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