以IL-6受体为治疗靶点，全面阻断NMOSD关键致病环节

*仅供医学专业人士阅读参考

治疗靶点的选择与抗体工艺技术的有机结合，使IL-6R单抗在NMOSD的治疗中大放光彩。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的、自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要影响视神经和脊髓。大多数NMOSD患者都会经历严重复发，从而导致永久性神经功能障碍 [1] 。因此，限制这些免疫攻击的频率和严重性是疾病管理的主要目标。

NMOSD的 致病机制涉及复杂的细胞因子及信号转导通路，目前病因和发病机制仍未完全明确。 随着越来越深入的探索，白细胞介素-6（IL-6）被认为是关键驱动因素，以其为治疗靶点能够全面阻断NMOSD多个关键致病环节 [2] 。因此近年来以IL-6或IL-6受体（IL-6R）为作用靶点研发出的单克隆抗体药物在NMOSD的治疗领域备受关注。

IL-6（R）为何能够成为NMOSD等自身免疫性疾病的治疗靶点之一？

IL-6是一种促炎细胞因子，巨噬细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞和粒细胞等受到刺激后均能分泌IL-6。NMOSD患者在发病初期脑脊液IL-6水平明显高于其他神经系统疾病。在NMOSD复发期脑脊液IL-6水平与神经功能障碍程度呈正相关；在缓解期，血清IL-6水平与２年随访期内复发的相对风险直接相关[3]。

作为一种可溶性多效性细胞因子，IL-6在许多生物过程中发挥关键作用，包括炎症、抗原特异性免疫反应、宿主防御机制、造血功能和急性期蛋白的产生。而在NMOSD的发病机制研究中发现IL-6在以下几个环节中发挥作用：

（1）IL-6可诱导T细胞极化，打破Treg/Th17细胞平衡，幼稚T细胞分化为炎症性Th17细胞，而炎症性Th17细胞可促进B细胞向浆母细胞分化；IL-6同时也是浆母细胞存活的关键，进一步诱导浆母细胞产生致病性AQP4抗体；

（2）IL-6可导致血脑屏障（BBB）通透性增加，令AQP4抗体及其他自身抗体，中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性细胞等促炎细胞等向中枢神经系统（CNS）浸润；

（3）AQP4抗体进入CNS与星形胶质细胞足突上的AQP4水通道结合，引起补体级联活化，造成了星形胶质细胞损伤。粒细胞可分泌IL-1β、TNF-α等促炎因子，诱发星形胶质细胞分泌更多IL-6，形成正反馈环，IL-6水平的升高可促进继发性脱髓鞘，并导致少突胶质细胞和轴突损伤，最终导致神经元死亡 [2] 。

图1 IL-6在NMOSD病理生理学中的作用

IL-6通过不同途径广泛参与NMOSD 的病理生理过程，因此，从发病机制上来看，抑制IL-6信号通路是治疗NMOSD的一种更全面的新兴疗法。

基于NMOSD发病机制，探索IL-6（R）机制治疗策略的优势

基于发病机制，研发人员针对IL-6信号通路研发了靶向IL-6R的单克隆抗体，用于探索NMOSD的治疗新方法。萨特利珠单抗是一种新型重组人源化IgG2单克隆抗体，不仅通过经典膜结合通路，还可与可溶性IL-6受体结合，最大化抑制IL-6信号传导，此外通过FcRn介导的再循环能力，多次与抗原结合，延长抗体半衰期及其在血浆中的持久性，最大程度上抑制IL-6介导的信号通路，阻断NMOSD的发病与进展。此外，萨特利珠单抗将IgG抗体亚型由IgG1改变为IgG2，降低了ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）、 ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）、CDC（补体作用）效应，减少了脱靶效应及发生细胞因子综合征的风险[4-8]。

在外周中，萨特利珠单抗治疗可抑制T/B细胞异常活化，减少CD4+T细胞向Th17细胞转化，并降低浆母细胞的数量及存活率，从而减少炎症反应的发生和AQP4抗体的产生。在中枢神经系统，萨特利珠单抗治疗可减轻IL-6介导的BBB破坏，阻止炎性介质及AQP4抗体进入中枢神经系统内，并降低星形胶质细胞受损，从而减少神经系统的脱髓鞘损伤[1]。

图2 NMOSD发病机制与治疗靶点[9]

此外，B细胞可生产致病性抗体，在NMOSD发病中扮演重要角色，因此Ｂ细胞膜表面特异性分子，包括CD19、CD20为单克隆抗体提供了选择性靶点。但B细胞耗竭疗法并非对所有NMOSD患者均有效，有研究表明，具有FCGR3A-V158F基因突变的患者接受利妥昔单抗（一种抗CD20单克隆抗体）后易出现B细胞耗竭不足以及疾病复发[10,11]，其病情复发可能与CD19+B细胞再增殖密切相关[12]，而抗CD19单抗能够针对整个B细胞发育过程（包括浆母细胞期），因此能够更广泛地耗竭B细胞，并可导致患者免疫球蛋白及中性粒细胞计数降低，存在增加尿路感染等感染风险的可能[13]。而以IL-6R为靶点的治疗药物通过多途径阻断NMOSD发病，在延缓NMOSD患者疾病复发时间的同时不影响多数B细胞的存活，从而药物安全性得到一定保障。

用数据说话，临床研究进一步验证IL-6R单抗的疗效与安全性

目前萨特利珠单抗已完成两项针对NMOSD的全球多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验。其中SAkuraStar研究主要探讨萨特利珠单抗作为单药治疗NMOSD患者的有效性，SAkuraSky研究主要探讨萨特利珠单抗联合基线免疫治疗NMOSD患者的有效性。两项研究显示，无论是单药治疗或联合免疫治疗，萨特利珠单抗可显著降低AQP4-IgG阳性患者的复发风险。

今年于美国波士顿举办的AAN年会上，首次公布了来自SAkuraMoon研究的萨特利珠单抗长期疗效和安全性数据，患者使用萨特利珠单抗中位治疗时间为5年，最长可达8年。结果显示，治疗240周（4.6年）时，无严重复发的患者比例高达91%，无扩展残疾量表（EDSS）评分持续恶化患者比例为85%，年复发率（ARR）为0.09。在安全性方面，萨特利珠单抗组与安慰剂组总体不良事件发生率及严重感染发生率相似，无严重过敏及死亡事件发生。在开放扩展研究中，所有不良事件发生率未因治疗时间延长而增加，最常见的不良事件发生情况与双盲期一致。结果表明萨特利珠单抗的长期疗效和安全性仍然可靠。

不仅如此，萨特利珠单抗还采用“序贯单克隆抗体回收技术”的全新工艺制作，通过与治疗靶点多次结合，延长血浆半衰期约30d，在保证疗效的同时，降低了药物的用药剂量，实现了疗效与安全性的平衡。

萨特利珠单抗目前推荐的用药方式为皮下注射给药，首次先给予负荷剂量，在第0、2、4周进行前三次皮下注射给药，每次120mg；以后每4周给予一剂120mg维持剂量。通过皮下注射给药的吸收生物利用度达85%。萨特利珠单抗不经肝脏或肾脏代谢清除，年龄、性别、种族对于萨特利珠单抗的药代动力学无统计学影响，提示应用萨特利珠单抗治疗不同年龄、性别和种族的AQP4抗体阳性的NMOSD患者时无需调整用药剂量，而SAkura系列研究显示萨特利珠单抗同样可降低12-18岁青少年患者及60岁以上老年患者的复发率。这让萨特利珠单抗在不同NMOSD患者群体的用药依从性、疗效与安全性上均保留一定优势。

参考文献：

[1]王玉鸽, 邱伟, 胡学强. 萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021,28(05):411-414.

[2]Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[3]杨雯, 董婧, 王益朋, 等. 白细胞介素6在视神经脊髓炎谱系疾病中的相关研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2019,26(06):446-450.

[4]https://www.chugai-pharm.co.jp/english/profile/history/history04.html

[5]Gu S, Wen D, Weinreb PH, Sun Y, Zhang L, Foley SF, Kshirsagar R, Evans D, Mi S, Meier W, Pepinsky RB. Characterization of trisulfide modification in antibodies. Anal Biochem. 2010 May 1;400(1):89-98.

[6]de Taeye SW, Rispens T, Vidarsson G. The Ligands for Human IgG and Their Effector Functions. Antibodies (Basel). 2019 Apr 25;8(2):30.

[7]https://microbenotes.com/immunoglobulin-g-igg-structure-subclasses-and-functions/

[8]https://absoluteantibody.com/antibody-resources/antibody-overview/antibody-structure/

[9]Tugizova M, Vlahovic L, Tomczak A, et al. New Therapeutic Landscape in Neuromyelitis Optica[J]. Curr Treat Options Neurol, 2021,23(4):13.

[10]Kim S H, Jeong I H, Hyun J W, et al. Treatment Outcomes With Rituximab in 100 Patients With Neuromyelitis Optica: Influence of FCGR3A Polymorphisms on the Therapeutic Response to Rituximab[J]. JAMA Neurol, 2015,72(9):989-995.

[11]Zhang W, Jiao Y, Jiao J, et al. Successful treatment of rituximab-unresponsive elderly-onset neuromyelitis optica spectrum disorder and hypogammaglobulinemia with ofatumumab plus intravenous immunoglobulin therapy in a patient with mutant FCGR3A genotype: A case report[J]. Front Immunol, 2022,13:1047992.

[12]Longoni G, Banwell B, Filippi M, et al. Rituximab as a first-line preventive treatment in pediatric NMOSDs: Preliminary results in 5 children[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2014,1(4):e46.

[13]Cree BAC, Bennett TJL, Kim HJ, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019, 394(10206): 1352-1363.

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