破局而生，稳步前行 | CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-乳腺癌领域的进阶之路

*仅供医学专业人士阅读参考

CDK4/6抑制剂惊艳问世，为HR＋/HER2-乳腺癌提供更多治疗机会。

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）约占总体乳腺癌的70%，是乳腺癌占比最高的亚型[1]。2015年，首个CDK4/6抑制剂横空出世，并证实其联合内分泌治疗能够为HR+/HER2-乳腺癌患者带来显著生存获益，自此HR+/HER2-乳腺癌领域迈入了靶向联合内分泌治疗的新时代。本期特别邀请到河北医科大学第四医院耿翠芝教授，梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的发展之路，共同探寻最佳治疗策略。

惊艳问世，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗革新HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局

对于非内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗凭借在PALOMA、MONALEESA、MONARCH及DAWNA系列研究中的出色表现备受瞩目。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为各大指南对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线/二线推荐策略[2]。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗奠定晚期二线治疗重要地位

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床治疗模式，然而仍有部分患者出现原发、继发耐药或内脏转移。既往的研究已经证实氟维司群在晚期内分泌治疗中的疗效，其与CDK4/6抑制剂的强强联合，为此类患者提供了新的治疗策略。

MONARCH 2是一项在HR+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌患者中评估阿贝西利/安慰剂+氟维司群疗效和安全性的全球、随机、双盲、III期研究。最终总生存分析数据显示[3]，中位随访时间为49.6个月，阿贝西利+氟维司群组患者未达到（NR）中位总生存期（OS），安慰剂+氟维司群组的患者中位OS为48.9个月（HR 0.798；95%CI 0.515-1.235；p=0.377）；两组的中位PFS分别为21.2个月 vs. 11.6个月（HR 0.525；95%CI 0.380–0.726；p<0.001）；安全性方面与既往一致。MONARCH 2研究再次证明了阿贝西利+氟维司群能为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来稳定持续的PFS和OS获益，并且这种获益在预后较差的亚组人群中，比如有内脏转移、原发性内分泌耐药或孕激素受体阴性（PR-）的患者中更为明显。

图1. MONARCH 2研究最终总生存结果

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期一线标准

自首个CDK4/6抑制剂获批成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗靶向用药起，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌患者治疗中的地位逐步明确。目前，其联合内分泌药物在绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌中的治疗获益毋庸置疑，国内外指南均推荐CDK4/6抑制剂联合方案为一线治疗标准方案。

2022年ESMO大会上，徐兵河院士牵头开展的DAWNA-2研究[4]证明绝经后或绝经前的晚期乳腺癌，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。结果显示，研究者评估的达尔西利+AI（来曲唑或阿那曲唑）组对比安慰剂+ AI组的中位PFS分别为30.6个月 vs. 18.2个月（HR为0.51，P＜0.0001），与独立审查委员会评估（IRC）的PFS相似。此外，达尔西利组经研究者和IRC评估的ORR分别为57.4%和62.4%，CBR分别为86.8%和86.5%。这一结果支持了达而西利跻身于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗选择之中。

图2. DAWNA-2研究中研究者评估的PFS

MONARCH3研究[5]探索了阿贝西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。2022年ESMO大会公布了OS第二次中期分析结果。在本次OS中期分析中，意向治疗分析（ITT）人群中阿贝西利联合NSAI组与安慰剂联合NSAI组的中位OS分别为67.1个月和54.5个月（HR=0.754，P=0.0301）；虽然目前P值未取得统计学显著性，但OS绝对获益超过一年达到12.6个月，已显示出获益趋势。

图3. MONARCH3研究OS二次中期结果

在哌柏西利+来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的PALOMA-2研究中，既往结果证实，哌柏西利+来曲唑可显著改善患者的PFS。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新的最终OS数据上[6]，哌柏西利+来曲唑组和对照组的中位OS分别为53.9个月 vs. 51.2个月（HR，0.956 ；95% CI, 0.777-1.177;分层单侧P = 0.3378)，未达到统计学意义。尽管如此，从既往亚组结果[7]来看，无论是否具有内脏转移和骨转移，哌柏西利+来曲唑均可为患者带来广泛获益。因此不可“窥一斑而知全豹”，哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存获益上仍具优势。

图4. PALOMA-2研究OS更新结果

内分泌耐药分析，CDK4/6抑制剂间的抉择

内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中亟待解决的问题之一。根据不同人群的内分泌耐药情况，通过不同CDK4/6抑制剂的OS和PFS结果精准分层，CDK4/6抑制剂±联合治疗或可使已经发生耐药的患者重拾内分泌治疗的机会，在攻克内分泌耐药难题中占有重要地位。最新发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）》[8]基于不同CDK4/6抑制剂的临床研究、适应症、医保政策等差异，对内分泌联合CDK4/6抑制剂方案进行全面调整，未经内分泌治疗分层I 级推荐由「AI+阿贝西利（1A）、AI+哌柏西利（1B）」调整为 「AI+CDK4/6i（1A）（哌柏西利、阿贝西利）」， II 级推荐新增 「AI+瑞波西利（1A）」，TAM 治疗失败分层在II 级推荐中新增了 「AI+瑞波西利（1A）、AI+达尔西利（1B）」，AI 治疗失败分层的 II 级推荐中新增了「氟维司群+瑞波西利」，CDK4/6 抑制剂治疗失败分层的II 级推荐中将「 另一种 CDK4/6i+内分泌（2A）」顺序前移。

原发性内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间小于2年复发，或晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。

继发性（获得性）内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间大于2年且于停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展。

图5. 2023版CSCO乳腺癌诊疗指南推荐HR阳性晚期乳腺癌的解救内分泌治疗方案*

*：氟维司群中国适应症：1、本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。2、本品与阿贝西利联合治疗适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

突破桎梏，RIGHT Choice研究拓宽CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线应用人群

部分HR+/HER2-乳腺癌患者可能存在内脏危象状态，内脏危象不仅是存在内脏转移，还意味着重要脏器损伤，从而导致临床需要应用起效更迅速的治疗策略，特别是在进展期间可能无法接受其他治疗方法的情况下。目前所有乳腺癌诊疗指南均推荐化疗作为疾病快速进展或高度症状性疾病和危及生命的内脏危象晚期乳腺癌的首选。然而2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布的RIGHT Choice研究再次为这部分人群是否适用内分泌治疗提出了新的思考。

RIGHT Choice研究[9]探索了包括内脏危象在内的高侵袭性疾病特征HR+/HER2-晚期乳腺癌的最佳治疗模式。该项国际多中心随机非盲II期研究中，患者分别接受瑞波西利+内分泌治疗+卵巢功能抑制（OFS）和医生选择的联合化疗，结果表明瑞波西利+内分泌治疗组与联合化疗组相比，中位PFS显著延长11.7个月（24.0个月 vs 12.3个月），疾病进展或死亡风险降低46%。中位至治疗失败时间延长10.1个月（18.6个月 vs 8.5个月）。RIGHT Choice是首次在高侵袭性（快速进展、症状明显、内脏危象等）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中头对头比较CDK4/6抑制剂+内分泌治疗与联合化疗一线治疗疗效的前瞻性临床试验，研究结果提示不管是否合并内脏危象，CDK4/6抑制剂＋内分泌治疗都优于联合化疗，该研究结果或将进一步拓宽CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线获益人群。

图6. RIGHT Choice研究结果

再添新彩，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗降低HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险

既往HR+/HER2-早期乳腺癌的强化治疗手段比较局限，包括OFS、内分泌延长治疗在内的标准辅助方案尽管已显示出较好的治疗前景，但患者仍然存在着低水平的长期复发转移风险。随着CDK4/6抑制剂逐渐崛起，晚期王者地位确立之后，进军HR+/HER2-早期辅助治疗的研究层出不穷，尤其是针对一些具有高危临床病理特征的患者，靶向药物CDK4/6抑制剂+内分泌治疗策略带来的生存获益更为明显。

MonarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估2年CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER-2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性[10]。2022年SABCS大会的最新结果[11]进一步证实了阿贝西利+内分泌辅助治疗的无侵袭性疾病生存（iDFS）获益[2年：92.7%和89.9%（获益2.8%）；3年：89.2%和84.4%（获益4.8%）；4年：85.8%和79.4%（获益6.4%）]，浸润病变或死亡风险降低33.6%（HR=0.664，P＜0.001）。所有预先设定的亚组中观察到一致的iDFS获益。完成阿贝西利治疗后，意向治疗（ITT）人群的无远处复发生存（DRFS）率随着随访时间的延长获益幅度加深，在2年研究治疗期结束后，阿贝西利的效应大小随着时间的推移而增加；4年时阿贝西利+内分泌辅助治疗的DRFS率获益增加5.9%（88.4% vs. 82.5%）。

图7. monarchE研究的iDFS结果（2022 SABCS）

MonarchE研究结果可见，阿贝西利联合内分泌辅助治疗无疑为HR+/HER2-早期高危乳腺癌带来临床获益，且获益在阿贝西利治疗完成后持续存在。基于此，2023版CSCO指南[8]推荐早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者使用内分泌治疗+CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）行辅助治疗，若患者为绝经前，指南建议加用OFS。

CDK4/6抑制剂阿贝西利联合方案为HR+/HER2-早期高危乳腺癌人群提供了新的治疗思路，然而，不同CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗结果却并不一致。在PALLAS研究[13]和PENELOPE-B研究[12]中，哌柏西利联合内分泌辅助治疗并没有显著改善患者的iDFS获益。

PALLAS研究[12]探索了HR+/HER2-早期乳腺癌接受为期2年的哌柏西利联合内分泌辅助治疗或内分泌单药治疗的iDFS，结果显示，中位随访31个月后，两个研究组之间的iDFS相似，哌柏西利组3年iDFS为89.3% （95% CI: 87.8-90.6%），内分泌单药治疗组为89.4%（95% CI: 88.0- 90.7%）（HR=0.96，95% CI: 0.81-1.14）。次要研究终点未具有统计学差异。即在持续的辅助内分泌治疗中加入2年的哌柏西利治疗并不能改善II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的生存终点。

PENELOPE-B研究[12]也是一项随机、开放标签的国际多中心 III 期临床研究，旨在评估哌柏西利联合标准辅助内分泌治疗在HR+/HER2-新辅助化疗后高复发风险原发乳腺癌的疗效及安全性。其结果显示，两组iDFS率差异随着随访时间的延长逐渐变小，从2年时的4.3%缩小至4年时的0.6%，提示CDK4/6抑制剂对远期复发风险的控制能力尚不清楚，其长期获益有待验证。

图8. CDK4/6抑制剂应用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的研究对比

创新不止，HR+/HER2-乳腺癌领域CDK4/6抑制剂后时代的探索

毫无疑问，CDK4/6抑制剂的问世对于HR+/HER2-早期和晚期乳腺癌患者而言都是重要的里程碑事件，其改善了化疗疗效有限、传统内分泌治疗短期耐药的局面，即使是肝、肺等远处转移的患者仍能延长生存。目前，CDK4/6抑制剂正在引领着乳腺癌临床治疗模式的突破和创新，未来新型口服SERD药物、免疫治疗药与CDK4/6抑制剂联合治疗策略的探索或为乳腺癌的治疗带来更多可能性，同时也期待越来越多的临床研究能为CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的应用提供更广阔的前景，从而带给患者新的希望和更多的生存获益！

专家简介

耿翠芝 教授

河北医科大学第四医院乳腺中心

外科学博士 主任医师 教授 博士生导师

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

声明：本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批编号：CN-113774 过期日期：2024-4-24

参考文献

[1]《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》.中华肿瘤杂志, 2021,43(4):405-413.

[2] 《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识（2023版）》

[3]Toi M, Huang CS, Im YH, et al. Abemaciclib plus fulvestrant in East Asian women with HR+, HER2- advanced breast cancer: Overall survival from MONARCH 2. Cancer Sci. 2022 Sep 28.

[4] Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. LBA16.

[5] M.P. Goetz, M. Toi, J. Huober, et al. MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC). Abstract LBA15. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869.

[6] Richard S. Finn, Hope S. Rugo, et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2− ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1003).

[7] Rugo HS, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.

[8]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）》

[9] Lu YS, Mohd Mahidin BEL, Azim H, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy. 2022 SABCS. GS1-10.

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[11] Tjan-Heijnen VCG, Lammers SWM, Geurts SME, et al. Extended adjuvant aromatase inhibition after sequentialendocrine therapy: Final results of the phase III DATA trial. 2022 ESMO abstract 133O.

[12] LOIBL S, MARMÉ F, MARTIN M, et al. Abstract GS1-02: Phase Ⅲ study of palbociclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with hormone-receptor-positive (HR+),HER2-negative primary breast cancerand with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy (NACT): first results from PENELOPE-B [C]//General Session Abstracts. American Association for Cancer Research, 2021.

[13] MAYER E L, DUECK A C, MARTIN M, et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS):interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(2): 212-222.

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