张力教授：中国非小细胞肺癌原创临床研究

2023年4月21日至22日，由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会在广州召开。

会议上，来自 中山大学肿瘤防治中心的张力教授 ，带来了“中国非小细胞肺癌原创临床研究”的精彩主题演讲，小编整理后和大家分享。

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图片：自己拍的

靶向治疗

▌三代EGFR抑制剂，呈现多家竞争的局面

· FURLONG研究

伏美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的III期研究。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS。结果显示，伏美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为20.8个月和11.1个月（HR=0.44，P＜0.0001）。≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率分别是11%和18%，常见的TRAEs包括：肝酶升高、腹泻和皮疹。基于该研究，伏美替尼于2022年6月28日获得NMPA批准，用于EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗。

· IBIO-103研究

贝福替尼对比埃克替尼在初治EGFR经典突变局部晚期/转移性NSCLC的III期研究，在2022年ESMO Asia会议上公布了数据（LBA6）。结果显示，由IRC评估的mPFS方面，贝福替尼组和埃克替尼组分别为22.1个月和13.8个月（HR=0.49，P＜0.0001），OS数据两组均未成熟。在有和无CNS转移患者和不同EGFR经典突变患者中，贝福替尼均显示出获益。安全性方面，贝福替尼组和埃克替尼组分别有47.3%和30.0%的患者发生≥3级TEAEs。

· AENEAS研究

ASCO 2022年会期间公布了颅内转移亚组有效率数据，基线脑转移人群有106例，阿美替尼和吉非替尼的颅内有效率分别为62.7%和49.1%，颅内缓解持续时间（DOR）分别为27.7个月和7.0个月，颅内PFS分别为29.0个月和8.3个月。

其他正在进行研究的国产三代EGFR抑制剂还包括瑞泽替尼（BPI-7711）和ASK120067（limertinib）。

▌针对经典EGFR突变NSCLC，延缓耐药，追求更长的PFS和OS

· AUTOMAN研究

2022年ASCO年会上，公布了奥希替尼联合安罗替尼的I/II期研究数据，23名治疗可评估患者中，ORR为65.2%，DCR为95.7%。

结合另外几项研究综合分析，首先，是2020年发表在JAMA Oncol的NCT02803203研究，奥希替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC患者，中位PFS为19个月，12个月PFS率为76%。其次，是2022年9月发表在JTO的WJOG9717L研究，奥希替尼+贝伐珠单抗组和奥希替尼单药组的中位PFS分别为22.1个月和20.2个月（P=0.213）（下图）。从整体上看，奥希替尼联合抗血管药物治疗效果不及预期。

· FL-ALTER研究

安罗替尼+吉非替尼对比吉非替尼+安慰剂在初始EGFR突变转移性NSCLC的III期研究。2022年ESMO Asia期间公布数据，安罗替尼+吉非替尼组和吉非替尼+安慰剂组的中位PFS分别为14.75个月和11.20个月（HR=0.64，P=0.0028）。安全性方面，两组≥3级TEAEs发生率分别为49.68%和30.97%。最常见的3级及以上TEAE为高血压和ALT升高。

▌经典EGFR突变肺癌的辅助/新辅助治疗，还有待进一步探索

· ADAURA研究

研究结果的公布，进一步确立三代EGFR-TKI的辅助治疗地位。2022年ELCC中国队列DFS获益与全球队列一致（II-IIIA：0.16 vs 0.17，IB-IIIA：0.18 vs 0.20）。

· CORIN研究

旨在评估埃克替尼用于IB期EGFR突变NSCLC的辅助治疗，3年DFS率分别为95.3% vs 86.7%（观察组），安全性良好。

· NEOS研究

是一项奥希替尼用于EGFR突变NSCLC术前新辅助治疗的单臂试验，纳入40例患者。结果显示ORR为71%，主要病理缓解率（MPR）为11%，pCR率为3.6%，RO切除率 为94%。安全性方面，75%的患者出现TEAEs，最常见的是皮疹、腹泻和口腔溃疡。

▌EGFR 20ins晚期肺癌的靶向治疗

· WU-KONG6研究

是舒沃替尼用于EGFR exon20ins突变NSCLC的首个注册研究，纳入97例患者，ORR为59.8%，基线存在脑转移患者的ORR为48.4%。在包含277例患者的安全性评估数据显示，舒沃替尼永久停药的不良事件发生率为6.1%。

▌ALK阳性晚期肺癌的一线治疗

· 依奉阿克

对比依奉阿克和克唑替尼用于未接受ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的III期试验。依奉阿克（envonalkib，TQ-B3139）是一种新型小分子ALK/ROS1/c-MET抑制剂，具有CNS渗透性。在2022年ESMO Asia公布了初步数据，结果显示中位PFS依奉阿克组未达到，克唑替尼组为11.89个月（HR=0.46，P＜0.0001）。依奉阿克组和克唑替尼组的ORR分别为81.68%和69.92%（P=0.0244）。基线时存在CNS转移的患者，两组的ORR分别为78.95%和23.81%。≥3级TRAEs发生率分别为51.91%和40.60%。

其他国产ALK抑制剂的临床研究也正在进行，包括复瑞替尼（SAF-189s）和依鲁阿克（WX-0593）。

▌METex14晚期肺癌治疗

· GEOMETRY-C研究

是一项评估capmatinib单药治疗既往未接受过治疗的MET ex14阳性晚期NSCLC的II期研究，共纳入15名患者，BIRC评估的ORR为53.3%，均为部分缓解，BICR和研究者评估的DCR均为86.7%。安全性方面，治疗相关不良事件的发生率为73.3%，3/4级TRAEs为20%。由于随访时间较短，尚不能评估疾病缓解的持久性和其他生存相关终点。

免疫治疗

▌驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗

· GEMSTONE-302

评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在未经治疗的IV期NSCLC患者中疗效和安全性的III期临床试验。主要研究终点为mPFS，舒格利单抗组和安慰剂组分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.49），2年PFS率分别为20.8%和7.3%。次要研究终点为mOS，两组分别为25.4个月和16.9个月（HR=0.65），2年OS率分别为51.7%和35.6%。

· CHOICE-01

评估特瑞普利单抗+化疗和安慰剂+化疗在晚期NSCLC患者的有效性和安全性，2022年10月在JCO杂志发表数据，中位PFS分别为8.4个月和5.6个月（HR=0.49，P＜0.0001），中位OS期中分析结果分别是未达到和17.1个月。

· Camel-sq

2022年ELCC会议上，公布卡瑞利珠单抗+化疗在晚期肺鳞癌的最终3年OS结果。卡瑞利珠单抗+化疗组 vs 安慰剂+化疗组的中位OS分别为27.4个月和15.5个月（HR=0.57）,2年OS率分别为53.4%和35.0%，3年OS率分别为42.8%和23.7%。

· ORIENT-11

信迪利单抗+化疗在初治IV期非鳞NSCLC的最终OS结果，信迪利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位OS分别为24.2个月和16.8个月（HR=0.65），所有预设亚组的OS获益与ITT人群中观察到的基本一致。

· SUNRISE

2022年ESMO会议期间公布了数据，纳入EGFR/ROS1/ALK阴性，既往未经治疗的晚期NSCLC患者，分为信迪利单抗+安罗替尼组和化疗组，主要终点是ORR。结果显示，信迪利单抗+安罗替尼组和化疗组的ORR分别为50%和32.6%。

此外，还有AK112（PD-1/VEGF双抗）单药一线或二线治疗晚期NSCLC，KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）联合含铂双药化疗作为一线治疗NSCLC的2年随访数据，QL1706（PD-1/CTLA-4）联合化疗用于EGFR野生型晚期NSCLC患者的II期研究等。

▌驱动基因阳性晚期NSCLC一线治疗

· ORIENT-31

对比信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗组、PD-1+化疗组以及化疗组在EGFR-TKI耐药后人群中的有效性和安全性，显示四药联合方案较化疗组为EGFR突变阳性NSCLC带来显著获益，中位PFS分别为6.9个月和4.3个月（HR=0.46，P＜0.0001），ORR分别为44%和25%。

其他驱动基因阳性晚期NSCLC的后线治疗还包括AK112（PD-1/VEGF）+化疗、QL1706+化疗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+安罗替尼等。

▌免疫治疗用于局部晚期NSCLC辅助治疗

· GEMSTONE-301

舒格利单抗用于放疗后疾病未进展的III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗。舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.5个月和6.2个月（HR：0.65，P=0.0012）。针对接受序贯放化疗（sCRT）的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为8.1个月和4.1个月（分层HR：0.57）。针对接受同步放化疗（cCRT）的患者，两组的中位PFS分别为15.7个月和8.3个月（分层HR：0.71）。

▌免疫治疗用于局部晚期NSCLC新辅助治疗

· TD-FOREKNOW

卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂新辅助治疗IIIA和IIIB期（T3N2）可切除NSCLC：一项多中心、开放标签、随机对照的II期试验，纳入94例患者，主要终点为pCR率，卡瑞利珠单抗+化疗组和化疗组的pCR率分别为32.56%和8.89%，MPR率分别为65.12%和15.56%。

▌免疫治疗用于局部晚期NSCLC围手术期治疗

SHR-1701（PD-L1/TGF-β双特异性抗体）新辅助治疗不可手术切除的III期NSCLC患者中的疗效和安全性。经过SHR-1701±化疗新辅助治疗后，25.2%的患者转化为可手术治疗。接受手术的患者中pCR为25.9%，MPR为44.4%。

另外三个用于局部晚期NSCLC新辅助治疗的免疫方案有：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼新辅助治疗可手术NSCLC，阿得贝利单抗联合化疗治疗可切除NSCLC，卡瑞利珠单抗CTONG2004研究等。

总体来说：1、针对驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗，PD-1(L1)+化疗统治地位确立，但是免疫治疗分子标志物仍需探索，双抗+化疗方案值得探索。2、针对驱动基因阳性晚期NSCLC治疗，化疗+PD-1/PD-L1抑制剂+抗血管显示出获益，化疗+PD-1/VEGFR双抗值得期待。3、免疫治疗早期/局部晚期NSCLC，主要研究在PD-1/PD-L1单抗联合放疗后辅助治疗，以及化疗+PD-1单抗或新辅助治疗/围手术期治疗。

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