癌症也有疫苗吗？

提起疫苗，大家首先想到的大概是针对各种病毒和细菌的疫苗，比如新冠疫苗、流感疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗等。至于癌症疫苗，大家可能很少听说：癌症也有疫苗吗？打几针就能防癌吗？今年小编就给大家介绍一款肝癌疫苗的研发进展。

肝癌免疫治疗挑战重重

作为重要的防御和代谢器官，肝脏内存在很强的免疫抑制性微环境，并且肝细胞癌的肿瘤抗原表达低，不利于杀手T细胞的激活和肿瘤浸润。这些都让肝细胞癌的免疫治疗面临着重重挑战。

肝癌常用的治疗药物是索拉非尼(Sorafenib)，这是一种口服多激酶抑制剂，能抑制肿瘤血管生成和促进肿瘤细胞凋亡。比起索拉非尼，免疫检查点抑制剂单药治疗晚期肝癌并未能显示出更高的总生存率。

直到最近，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab，又名Tecentriq、泰圣奇)和VEGF抗体贝伐珠单抗（Bevacizumab，又名Avastin、安维汀）的联合治疗才在IMbrave 150临床试验中得到评估，并被FDA批准作为不可切除的肝癌的一线治疗。然而，这种疗法对生存期的改善有限，这可能是因为肝癌细胞的PD-L1表达很低。另外，FDA还批准了PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab，俗称O药）和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的联合治疗用于经过索拉非尼治疗的晚期肝癌的二线疗法。

如果能打破肝脏内的免疫抑制性微环境，应用免疫治疗还是很有前景的。除了免疫检查点抑制剂，还有另一种疗法也作用于免疫系统：癌症疫苗。

癌症疫苗是什么？

癌症疫苗分为两类，一类是预防性疫苗，具有预防癌症的作用。比如预防宫颈癌的HPV疫苗，打了疫苗能预防宫颈癌的发生。另一类是治疗性疫苗，这一类疫苗不是给健康人用的，而是给已经得了癌症的病人用的，目的在于遏制癌细胞的生长和转移，阻止病情的进展。癌症疫苗有点像狂犬病疫苗，健康人不需要，而如果不幸被狗咬了，得赶紧去打疫苗，阻止病情恶化。

然而癌症疫苗的开发并不顺利，有不少癌症的疫苗试验的结果都不太好，少数已完成的肝癌疫苗临床试验只显示了有限的疗效迹象。迄今为止，唯一被FDA批准的治疗性癌症疫苗是Provenge，适用于转移性耐阉割前列腺癌患者。然而，与对照组相比，它对生存期只有微小改善，同时在欧盟的批准也被撤销了。

肝癌疫苗

研究者们并未放弃。欧盟资助了一项开发肝癌疫苗的项目，名为HepaVac-1011. 研究者们设计了一种疫苗，其中包括在肝癌细胞上表达的多肽抗原，这些抗原在癌细胞上高表达，而在正常细胞里表达很低。如果能让免疫系统提前接触到这些癌细胞抗原做好准备，那么等真正的早期癌细胞显露出一丝要继续扩张的迹象，那么免疫系统没准可以及时反应，抑制癌症进展。

该研究的代号是NCT03203005，于2017年到2019年之间在五个欧洲国家的六个肿瘤中心进行。研究者们招募了82名早期至中期的肝癌患者, 这些患者已经接受了手术或者局部治疗。首先根据人类白细胞抗原(HLA)基因型进行筛选，这是因为识别这些肿瘤多肽抗原的HLA系统在不同人体内不太一样，这个试验里包括的肿瘤多肽抗原并非所有人的HLA系统都能识别。这就像器官移植，得选择合适的配型才行。最终22人被纳入研究治疗。

图1. HepaVac-101肝癌疫苗制作过程

在接种疫苗之前，患者们先进行了一次低剂量的环磷酰胺注射，旨在减少调节性T细胞(Tregs)和相关的免疫抑制作用。疫苗是皮下注射的，共九次，每次都在同一注射部位进行接种，这样可以刺激到同一个淋巴结，使之产生免疫反应。包括肿瘤多肽抗原的疫苗被命名为IMA970A。在注射疫苗后，患者还会接受CV8102疫苗佐剂的注射，旨在提高疫苗的效果。

研究者们评估了该疫苗对这些患者的安全性和免疫原性。

安全性

该疫苗的安全性良好，最常见的副作用是一过性的轻度至中度注射部位反应，包括红斑（n = 16，72.2%）、水肿（n = 10，45.5%）、瘙痒（n = 6，27.3%）、疼痛（n = 4，18.2%）、发热（n = 3，13.6%）和压痕（n = 2，9.1%）。疫苗接种的常见全身反应包括疲劳（n = 9，40.9%）、热射病（n = 5，22.7%）和流感样疾病（n = 4，18.2%）。

免疫原性

在37%和53%的受试者中，分别诱发了对一针及以上疫苗的HLA I类和II类肿瘤多肽的免疫反应。

临床结果

研究者评估了19位患者的疾病进展和复发情况。在对HLA I类肿瘤多肽有反应的七位患者中，有五位患者(71.4%)在整个研究期间没有出现疾病进展或复发；而在没有反应的12名患者里，7位（58.3%）出现了疾病进展或复发。

小结

HepaVac-101临床试验的结果显示，IMA970A疫苗与CV8102佐剂相结合，对肝癌患者具有良好的安全性和适度的免疫原性。临床结果显示了一定的获益趋势，不过还需要进一步评估。这些初步证据为进一步评估IMA970A疫苗提供了基础。

我们期待这一类癌症疫苗能被成功开发，为肝癌治疗带来新的武器。