鬼臼毒素属于天然木脂素类化合物，主要从鬼臼属植物的根茎中分离得到，具有广泛的生物活性，如抗癌、杀虫、抗真菌、抗病毒、抗炎、神经毒性、免疫抑制等。在自然界中还发现了结构相似的低氧化态相关天然产物，如aglacins A、B、E和linoxepin。Aglacins是Prokscha课题组从印度尼西亚的Aglaia cordata茎皮的甲醇提取物中分离得到，属于芳基四氢萘环醚木脂素类化合物。Aglacins含有四个连续的手性中心，并且四个手性中心的绝对构型与鬼臼毒素不同。近期，华东师范大学高栓虎课题组以不对称PEDA反应为关键反应，实现了aglacins A、B和E的首次不对称全合成，并修正了其绝对构型（DOI: 10.1002/anie.202105395）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者对PEDA反应进行了探究，利用富电子2-甲基苯甲醛13与不饱和内酯化合物进行不对称PEDA反应，在Lewis酸[Ti(Oi-Pr)4]和手性TADDOL配体的作用下，得到了相应的endo选择性的环加成产物。当内酯化合物α位为H时，反应得到产物12a和12b，产率分别为89%和65%。然而其对映选择性很低（<45% ee）。为了提高立体选择性和抑制背景消旋反应，作者在酯基α位引入甲基，设想该取代基可能有助于降低环加成反应速率，促进手性钛配合物的形成。在Ti(Oi-Pr)4]和手性TADDOL配体的作用下，APEDA反应顺利进行并以良好的产率（高达91%）和优异的对映选择性（>96% ee）得到三环的环加成产物12c和12d。
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作者使用富电子的醛类化合物与α-取代的内酯化合物进行了一系列的不对称PEDA反应的尝试，得到了27个环加成反应产物。反应均取得较好的产率以及对映选择性（85%~99% ee），构建了木脂素类化合物类似物分子库。
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接着，作者进行了aglacins A、B和E的合成。以α-溴代内酯化合物41与富电子芳香醛化合物13b的不对称PEDA反应开始，以72%产率和92% ee得到了所需的三环核心骨架42。然后利用IBX氧化C-7'上的羟基，氧化苄位C−H得到C7位β构型羟基。在保护羟基得到TIPS硅醚化合物后，脱除C8’的溴。在碱性条件下加入三氟甲基磺酸酐，得到所需的烯醇三氟甲磺酸酸酯45。然后利用Suzuki-Miyaura反应C-7'上引入所需的芳基取代基。而C7’=C8’ 四取代双键可以在低温条件下进行选择性氢化，以82%产率得到单一异构体48。在碱性条件下水解内酯环，然后通过DCC诱导的环化反应，在回收48的基础上，以84%的产率构建了反式B-C环。利用氢化铝锂还原49得到的二醇50。醚环通过分子内Mitsunobu反应构建，脱除TIPS保护后得到aglacin E（5）。通过分子间Mitsunobu反应将(–)-aglacin E转化为(–)-aglacin A（3）。对(–)-5进行还原性脱羟基并生成(–)-aglacin B（4）。
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作者发现合成的aglacin A、B和E的旋光值与天然的aglacin相反，这表明(–)-aglacin A、B和E是天然aglacin的对映异构体。为了证实这一点，作者制备得到(+)-aglacin A、B和E。与天然产物的相应数据完全一致，最终修正了其绝对构型。
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从化合物13a与41的APEDA反应开始，经过相应转化得到化合物52。然后经过Suzuki-Miyaura反应得到7,8-dihydroisojusticidine B和化合物56。化合物56在BBr3作用下脱去TBS与两个甲基，接着发生分子内Mitsunobu反应构建D环，裸露的酚羟基甲基化后得到(+)-linoxepin。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
高栓虎课题组通过合理设计，基于不对称PEDA反应，从富电子芳香醛与α-取代的内酯化合物出发，合成了aglacins A、B和E的两种对映异构体，修正了这些天然木脂素的绝对构型。该策略还应用于天然芳基-二氢萘型木脂素7,8-dihydroisojusticidine B和(+)-linoxepin的合成，以及27个在C-8'上带有季碳的天然产物类似物的合成。为快速构建芳基木脂素的三环核心骨架提供了新的途径。
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