Nat Commun | 赵金存教授团队揭示靶向宿主激酶重塑细胞骨架的广谱抗冠状病毒机制

蛋白激酶及其介导的磷酸化修饰是生命活动的“分子开关”，也是现代药物开发的核心靶点之一。然而，在多种人冠状病毒（如SARS-CoV-2、MERS-CoV等）感染中，是否存在保守的宿主激酶调控机制，迄今仍待系统阐明。近日，广州医科大学赵金存教授团队在《Nature Communications》上在线发表题为“MELK inhibition disrupts actin cytoskeleton and broadly restricts human coronavirus infections”的研究长文。该研究首次揭示了靶向宿主母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）通过重塑宿主肌动蛋白骨架，广谱限制人冠状病毒感染的新机制。这为广谱抗病毒药物的研发开辟了新路径。

为了探寻冠状病毒感染的共性宿主激酶，该研究整合了全局磷酸化蛋白质组学与高内涵激酶抑制剂筛选技术。组学分析表明，在受到SARS-CoV-2、HCoV-OC43和HCoV-229E三种冠状病毒感染后，宿主细胞内MELK的活性呈现出高度保守的抑制状态。同时，包含1805种化合物的激酶抑制剂库筛选结果显示，MELK抑制剂OTSSP167也能高效阻断上述三种病毒的感染。两种鉴定策略的结果相互印证，提示MELK是调控多种人类冠状病毒感染的共性蛋白激酶。

图一MELK是调控人冠状病毒感染的共性蛋白激酶

基于上述发现，研究团队在细胞、人气道类器官及小鼠等多维度感染模型中对靶向MELK的广谱抗病毒潜力进行了系统评估。结果显示，在细胞、人气道类器官感染模型中，靶向MELK显著抑制了六种人冠状病毒（SARS-CoV-2、HCoV-OC43、HCoV-229E、MERS-CoV、HCoV-NL63及HCoV-HKU1）的病毒复制。在SARS-CoV-2及HCoV-OC43小鼠感染模型中，MELK抑制剂OTSSP167表现出显著的抗病毒与组织保护作用，且药代动力学实验显示其小鼠滴鼻给药生物利用度高达97%。

靶向MELK究竟如何发挥抗病毒功能？超分辨显微成像（STED）揭示，MELK与细胞内的肌动蛋白细胞骨架存在明显共定位。活细胞成像显示，抑制MELK诱导肌动蛋白微丝（F-actin）解聚，其长度和荧光强度均发生显著降低。

图二抑制MELK诱导肌动蛋白微丝解聚

体外激酶生化实验及质谱鉴定进一步表明，MELK能够直接结合并磷酸化关键的肌动蛋白解聚蛋白——丝切蛋白-1（Cofilin-1）。值得注意的是，该研究不仅验证了已知的Ser3位点，还首次鉴定Thr70为Cofilin-1的核心磷酸化位点。在生理状态下，MELK直接磷酸化Cofilin-1，从而抑制其对肌动蛋白丝的切割活性。而当MELK被靶向抑制后，Cofilin-1的特异性磷酸化水平显著降低，从而被重新激活并展现出对F-actin的切割活性。

图三MELK直接磷酸化cofilin-1并抑制其活性

抑制MELK引起肌动蛋白细胞骨架解聚，阻断病毒生命周期的多个阶段。在早期进入阶段，虽然病毒颗粒能够正常附着在细胞表面，但其向胞内的“内化（Internalization）”过程被显著抑制。内吞动力学实验表明，抑制MELK显著延长网格蛋白包被小窝（CCPs）的生命周期，从而阻滞网格蛋白依赖的内吞作用。同时，肌动蛋白微丝解聚也会干扰刺突蛋白（Spike）介导的细胞膜融合过程。此外，抑制MELK导致的肌动蛋白骨架解聚及气道类器官微绒毛（Microvilli）数量锐减，同样会阻碍子代病毒颗粒的组装与释放。

图四机制示意图

综上所述，这项研究首次系统性揭示多种人冠状病毒的感染广泛依赖于宿主激酶MELK，该激酶通过磷酸化丝切蛋白Cofilin-1来维持肌动蛋白细胞骨架的稳定。因此，基于此机制，MELK抑制剂OTSSP167作为一种新型的调控肌动蛋白骨架的小分子化合物，可对多种不同的冠状病毒展现显著的广谱抗病毒活性。

广州医科大学赵金存教授、肇静娴教授、中国科学院上海药物研究所酒亚明教授为共同通讯作者。广州医科大学余快副研究员、博士研究生姚巧睿、广州医科大学-中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院王东博士、胡庆涛副教授、硕士研究生李丹丹为共同第一作者。本研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等多个项目的资助和支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72615-1

本期编辑：小黄