四十年\"不可成药\"靶点获得突破

来源：医曜

　　本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。

　　5月6日，《新英格兰医学杂志》刊登了一篇文章。

　　研究对象是一款叫daraxonrasib的药，针对的是那些接受过化疗、病情仍在进展的晚期胰腺癌患者。在26名携带RAS G12突变、接受300毫克剂量二线治疗的患者中，35%的人肿瘤显著缩小。中位无进展生存期8.5个月，中位总生存期13.1个月。

　　化疗二线治疗的生存数据，多年来一直卡在6个月上下。13.1个月，接近翻倍。

　　纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Wungki Park医生参与了这项研究。他说，有些患者服药几天后就反馈症状明显好转。“在多数化疗方案中，我们看不到这种快速反应。”

　　胰腺癌有“癌王”之称。发病隐匿，进展快，对现有治疗几乎不敏感。2023年，它已升至中国恶性肿瘤死亡率第五位。在美国，每年约6万人被新确诊，其中一半以上发现时已是晚期，中位生存期通常不到一年。

　　这款药的出现，在这堵墙上凿开了一道裂缝。

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一种不讲道理的解说

　　先解释一下这个靶点。

　　在人类细胞中，一组名为RAS的基因正常时负责传递生长信号。可以把它想成细胞里的交通灯：红灯停，绿灯行，信号照指令走。但当RAS发生突变，这盏灯就坏了，永远卡在绿灯上。细胞收到不间断的“生长”指令，分裂停不下来。

　　约90%的胰腺癌患者存在RAS突变。其他常见癌症的比例是：非小细胞肺癌15%到20%，结直肠癌30%到50%。

　　1982年，三组研究团队各自发表论文，描述了一种能把细胞推向癌变的新型人类基因。这就是后来被命名的第一个人类原癌基因RAS。诺贝尔奖得主Jim Watson在发现后的第一个十年里说了一句很诚实的话：“我们发现了致癌基因，但对它几乎一筹莫展。”

　　原因在于，RAS蛋白表面太过平滑，找不到适合小分子药物结合的“口袋”。其他靶点上那些常规方法，到这里全都不管用。

　　后来，思路才开始转变。旧路径的失败，本质上是方向错了。人们一直盯着“关”的状态研究，但这个状态太隐蔽、太难捕捉。制药界花了近四十年才慢慢意识到，钥匙可能不在“关”里，而在“开”里。

　　daraxonrasib走的正是这条路。它靶向活性状态的RAS蛋白，用一种“分子胶水”机制把它锁住，让绿灯再也没法亮起来。它同时覆盖KRAS、HRAS、NRAS三种RAS亚型，不局限于单一突变。

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两组数据：一个阶梯，一个锚点

　　2025年4月，III期RASolute 302临床试验的顶线结果公布。研究纳入的是二线及以上治疗的转移性胰腺癌患者。在总体人群中，daraxonrasib组中位总生存期13.2个月，化疗组6.7个月，死亡风险降低60%，达到统计学显著差异。

　　13.2对6.7。这个差距放在任何癌种的III期试验里，都非常突出。消息公布当天，Revolution Medicines股价大涨超过40%，市值跃至约257亿美元。市场读懂了天平在往哪边倾斜。

　　2026年5月6日NEJM正式发表的论文，公布的是更早期1/2期研究的数据——就是开头那组数字。在同一项注册临床试验之外，这组数据提供了另一个角度的参照。

　　安全性方面，在168例接受300毫克或更低剂量治疗的患者中，所有级别治疗相关不良事件报告率96%，3级及以上发生率30%。最常见的副作用是皮疹、腹泻、恶心。与细胞毒化疗典型的副作用谱不同，daraxonrasib的安全性特征总体可控，未出现新的安全信号。

　　FDA此前已授予该药突破性疗法认定和孤儿药资格。Revolution Medicines已启动两项额外的全球III期注册研究，分别指向辅助治疗和一线治疗。

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暗处作业的力量

　　这个靶点的分战场，还远没到终局。

　　全球已有多款KRAS G12C抑制剂获批上市。但在更广阔的pan-RAS领域，还没有任何一个产品拿到完全批准。各家大药厂和生物科技公司的角逐早已前移。一线与二线之间、单一突变与多靶覆盖之间、GTP结合态与GDP结合态之间，布局正在同步展开。

　　中国企业的动作也在加快。加科思的口服pan-KRAS抑制剂JAB-23E73已与阿斯利康达成总价值20.15亿美元的合作，含首付款1亿美元。在预测有效剂量范围内的13例二线及以上胰腺癌患者中，该药取得客观缓解率38.5%、疾病控制率84.6%的I期数据。这是中国自主研发的pan-KRAS抑制剂在全球舞台上最早的临床验证之一。

　　劲方医药的口服KRAS G12D抑制剂GFH375于2025年在中国进入全球首个口服KRAS G12D抑制剂III期注册临床研究。2026年，该药获国家药监局两项突破性疗法认定，分别用于G12D突变型胰腺癌和非小细胞肺癌，并已取得美国FDA快速通道资格。

　　正大天晴的口服pan-KRAS抑制剂TQB3205于2026年3月获NMPA临床试验默示许可，中美双报均已获批，拟用于晚期恶性肿瘤。贝达药业的泛RAS“非降解型分子胶”抑制剂BPI-572270，于2026年1月获批临床试验，与daraxonrasib同属RAS(ON)三元复合物抑制剂技术路径。

　　在G12C抑制剂这个更窄的切面上，中国企业已经完成了从零到三款上市药物、全部纳入医保目录的集体跨越。劲方医药与信达生物合作的氟泽雷塞于2024年获批，是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。

　　此后，益方生物与正大天晴合作的格索雷塞、加科思与艾力斯合作的戈来雷塞相继于2025年获批。三款药物均在获批当年进入国家医保目录，目前已进入临床常规使用。

　　但到了pan-RAS这个更宽也更难打的战场，中国企业普遍仍处于临床早期。与Revolution Medicines的差距，集中在机制原创性验证的成熟度和III期注册临床的规模上。

　　一位长期追踪RAS领域的投资机构负责人表达过一个判断：Revolution的真正价值不在单款daraxonrasib，在于它的RAS(ON)抑制平台能不能持续输出针对不同RAS亚型的同类分子。如果能，估值语言将从“临床阶段生物科技”切换到“平台型精准肿瘤学”。

　　中国企业在这个赛道上的纵深，还在铺设之中。

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一段漫长的段落

　　当年断言RAS“几乎一筹莫展”的Jim Watson，大概不会想到四十多年后这个问题真的有了解法。

　　科学家花了超过四十年，才把驱动近三分之一个实体瘤世界的那个开关弄明白。创新药的迷人之处在于，它不是比谁先出发。有的靶点从发现到成药用了六十年。有的赛道上先冲刺的人半路没了燃料，后来者反而靠更聪明的机制设计跑到了前头。

　　RAS这条赛道属于后一种。先发者的红利已经兑现，真正的价值锚点正在从“谁先上市”转向另一件事：谁能覆盖更多患者，更早介入，更长时间控制疾病。

　　在G12C抑制剂从研发到市场准入的全流程中，中国企业用极密集的节奏完成了对这条单一赛道的基础设施搭建。三款国产药物全部获批并进入医保，证明中国的产业体系有能力快速承接全球前沿靶点的临床开发和商业化落地。

　　但在pan-RAS路径上，下一章的叙事权，目前仍握在Revolution Medicines手里。中国企业在机制独创性上的积累，与在临床推进和商业化上的执行力之间，存在一段看得见的差距。这段距离正在被计算，也在被人追赶。

　　对中国创新药产业来说，RAS赛道的启示不止于一个靶点。它更像一面镜子，照出了从“快速跟进”到“定义赛道”之间，那一小段路还有多长。