从LBL-024到TDC：维立志博如何构筑IO 2.0基石与平台复利

免疫治疗2.0的时代谁来扛大旗？5月11日，维立志博研发日给出了一个清晰的答案：LBL-024。

第一代免疫治疗药物撑起了全球免疫疗法的热潮，不过普遍只有不到30%的应答率，且耐药后就没有后线可用药物，市场呼唤强效低毒的新一代IO疗法。在IO 2.0竞速赛中，LBL-024展现了撑起下一代泛肿瘤基石疗法的“四根支柱”，并在研发日上公布了明确的里程碑时间表。

下一代IO泛肿瘤基石疗法的四根支柱

什么样的药，才能成为二代IO疗法的基石？第一条硬标准就是，安全性可靠，并且能与其他治疗方案搭档。

4-1BB靶点之所以很少被人提及，是因为数十年间没有一家跨国药企能够在安全和疗效上找到平衡点。维立志博是全球第一家打破僵局的企业。在LBL-024多个适应症总计超600例入组患者的试验中，未观察到剂量限制性毒性，不良事件多为1-2级，整体安全性与PD-1单抗相当。

安全性的桎梏一旦不再，LBL-024便可联合化疗、ADC、放疗等各类方案自由组合，这正是成为“基石药物”最重要的一点。

4-1BB靶点的能力是激活T细胞、NK细胞、DC细胞等免疫细胞，强化它们杀伤癌细胞的能力，因此对多种癌症都展现出非凡的效果。LBL-024的首发适应症是三线及以上治疗肺外神经内分泌癌（EP-NEC），但维立志博同时开展了非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、胆道癌（BTC）、三阴性乳腺癌（TNBC）等13个实体瘤的临床试验，并在针对EP-NEC、NSCLC、SCLC、BTC的注册性或II期临床研究中展现出FIC或BIC潜力，堪称新一代的“万能抗癌药”。

值得注意的是，在以往免疫疗法难以触达的“冷肿瘤”治疗上，4-1BB取得了突破性成果。冷肿瘤是指几乎没有免疫细胞进入的肿瘤，对免疫治疗几乎不响应。当前PD-1的普遍响应率只有30%，正是遭遇“冷肿瘤”的问题。4-1BB靶点被激活后，能大幅增加T细胞数量，同时调动多种免疫成分协同作战，从源头上改变冷肿瘤的免疫微环境。

前面提到的EP-NEC就是典型的“冷肿瘤”，对免疫治疗极度不敏感，CSCO指南及NCCN指南在二线以后就没有任何系统治疗方案推荐了。但在目前开展的临床研究中，使用LBL-024的末线患者获得了客观缓解率（ORR）33.3%的好效果，疾病控制率DCR为51.1%。而LBL-024联合化疗治疗一线SCLC ORR高达88.1%，远超标准治疗的约60%。

而且临床试验中发现，T细胞在经过4-1BB激动剂激活后不仅数量大增，“记性”还变得更好，形成一次治疗、长期防复发的“拖尾效应”。末线EP-NEC患者中位总生存期达11.9个月，是现有疗法的2倍，一线EP-NEC患者中同样观察到了OS延长趋势。这是肿瘤治疗中最有价值的特质，真正将肿瘤逐步变成“慢病”。

更多关键数据将在年内密集读出：一线NSCLC数据计划于今年9月在世界肺癌大会公布；末线EP-NEC关键单臂注册临床试验及一线EP-NEC、SCLC、BTC等适应症的临床研究数据计划于今年10月在欧洲肿瘤内科学会年会正式公布。

从安全到有效，从泛肿瘤到冷癌种，从短期控制到长期生存，LBL-024用一块块拼图，垒实了它作为IO 2.0基石疗法的身位。

据长江证券数据预测，二代IO潜在市场规模或将达到2000亿美元，足以孕育下一个药王。LBL-024计划在今年第三季度递交BLA申请，如果一切顺利，LBL-024有望在2027年上市，成为全球首个问世的4-1BB药物。维立志博也将凭借这款基石产品，改写全球免疫治疗的局面，成为千亿赛道中的领跑者。

为何维立志博能持续产出全球首创新药？

在维立志博的管线中，像LBL-024这样的FIC产品远不止一款。在研发日上，维立志博向外界展示了这种能力背后的支撑。

LBL-024是维立志博在X-body双抗平台上推出的第一个创新药物，其在分子设计上采用了高亲和力PD-L1及低亲和力4-1BB的组合实现“条件性激活”，确保在PD-L1高表达的肿瘤组织环境中才会在阻断PD-L1的同时激活4-1BB；在外周血和肝脏，由于没有PD-L1交联，4-1BB始终保持沉默，不会误伤肝脏，达到有效性与安全性的最优平衡。

外界借LBL-024看到维立志博在免疫激动剂领域的实力。而这只是一个开始，另一大技术平台LeadsBody平台则证明了维立志博在T细胞衔接器领域的深厚功底。这是国内唯一以空间位阻技术布局且已经过临床验证的TCE平台。

基于该平台，维立志博开发的LBL-034是靶向GPRC5D/CD3的双特异性抗体，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。它可以一端抓住T细胞上的CD3，另一端抓住骨髓瘤细胞上的GPRC5D，将杀伤性T细胞精准引导到癌细胞身边。

在四线及以上多发性骨髓瘤患者中，LBL-034的疗效已有超越强生塔奎妥单抗的潜力，比肩CAR-T细胞疗法。它的安全性表现更是出色，味觉、皮肤和指甲毒性发生率低，且有自愈倾向，多数治疗相关不良事件不影响治疗连续性，不会对需要长期用药的患者造成生活质量上的不利影响。

值得一提的是，维立志博还在LBL-034的基础上开发了下一代产品CD38/GPRC5D/CD3三抗LBL-076，提前锁定了未来的竞争优势。

从这两款药物的研发思路能看出，维立志博从来都不是亦步亦趋的跟随者，而是专啃硬骨头的挑战者，瞄准的就是MNC没拿下的高地，临床未满足的需求。

维立志博的自研ADC药物技术平台TOPiKinectics正是秉承这一思路。当全球药企一窝蜂涌入ADC赛道时，维立志博没有做跟随式创新，而是试图通过强靶点结合、快速内吞、Fc突变和精准控制药物抗体比值（DAR），改善ADC治疗窗口窄、容易耐药的问题。

目前维立志博在研的有EGFR/PD-L1双抗ADC药物LBL-061、PD-L1的双特异性ADC药物LBL-081等众多潜力品种。在拥挤的ADC赛道里，维立志博再次选择了那条更难、但更有价值的路。

平台的复利效应浮现

在维立志博的体系里，技术平台从来不是各自为战，而是在抗体工程、临床转化等能力上共享和复用。一个平台的突破，可以加速另一个平台的迭代，实现平台生态的复利效应。

在研发日上，维立志博带来了第四个平台：自主研发的全球首创TDC平台。TDC是T细胞衔接器-药物偶联物，把ADC和TCE两种武器“焊”在了一起。ADC像精确制导导弹，钻进肿瘤细胞内部释放毒素；TCE像战场指挥官，把T细胞拉到肿瘤身边发起进攻，二者联合实现“只攻击敌人，不伤及友军”的效果。

TCE和ADC联用的思路已经在临床得到验证。罗氏就开展了一项CD20×CD3 TCE联用CD79b ADC的II期临床研究，用于治疗大B细胞淋巴瘤，ORR达到了78%，58%的患者实现了完全缓解。

维立志博运用了ADC药物精准靶向和低毒性的开发思路，将TCE和ADC结合到一起。疗效上充分发挥两类药物的优势，安全性上可大幅降低细胞因子风暴风险。

在TDC这条全新赛道上，维立志博遥遥领先。公司研发的LBL-058是全球第一个TCE和ADC的结合体，由一个靶向DLL3的T细胞接合器与新型TOP1i载荷偶联而成。在去年AACR大会上，这款全球首创新药也让外媒为之侧目。

在今年的AACR大会上，维立志博还展示了TDC平台上研发的全球首创CD3/CDH17双抗ADC药物LBL-054最新研究结果。临床前数据结果显示，在不同T细胞浸润和CDH17表达的胃肠癌中，LBL-054 表现出良好的有效性；在安全性方面，LBL-054 TDC引起的细胞因子释放相比传统TCE更低，对T细胞也无细胞毒性。

维立志博的“奇思妙想”不会停步，未来或许还会有第五个、第六个独特技术平台问世。维立志博的志向，并不只是开发几款FIC药物而已，而是要通过对现有治疗方法的极限开发，创造出一个全新的药物形态时代。这种自我迭代的能力，让维立志博的前景不可限量。

撰稿丨方涛之

编辑丨江芸 贾亭

运营｜李木子

插图｜视觉中国

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